כל הנזקים מהמוצרים להזרקה של COVID-19 היו ניתנים לחיזוי, וניתנים למניעה.
ג'סיקה רוז, דוקטורט
A טבע פרסום מאת Mulroney et al. רשאי N1-methylpseudouridylation של mRNA גורם ל-+1 מסגרת ריבוזומלית היה פורסם ב-6 בדצמבר 2023. המחברים הראו ש-N1-methylpseudouridine משפיע על הנאמנות של תרגום mRNA באמצעות עצירת ריבוזומים וכתוצאה מכך ייצור חלבונים מרובים, ייחודיים ועלולים להיות חריגים על ידי שינוי מסגרת.
כדי לטפל בחששות הקשורים לממצאים אלה, ויסמן ואח'. נכתב במהירות שינוי מסגרת ריבוזומלי וקריאה שגויה של mRNA בחיסוני COVID-19 מייצרים חלבונים "שחוץ למטרה" ותגובות חיסוניות המעוררות חששות בטיחות: הערה על מחקר בבריטניה של Mulroney וחב'.
חלק מהחששות נובעים מאופטימיזציית הקודונים של ה-mRNAs המעודכנים לשימוש במוצרי COVID-19. אופטימיזציה של קודון נעשתה כדי להשיג ביטוי חלבון מקסימלי בבני אדם. זה מבוסס על העובדה שאורגניזמים ספציפיים מעדיפים להשתמש בקודונים ספציפיים הנקראים הטיית קודון. אנחנו יכולים לנצל הטיית קודון על ידי יצירת mRNA על פי היצרן מארח החלבון באמצעות שם נרדף החלפת קודונים, כדי להגביר את יעילות התרגום ו ביטוי חלבון, מבלי לשנות רצף החלבון.
עם זאת, זה ידוע היטב אופטימיזציה של קודונים יכול להוביל לקונפורמציה של חלבון, קיפול ובעיות יציבות שבגללן זה עלול לְשַׁבֵּשׁ התזמון המכוונן של התרגום ובסופו של דבר תפקוד החלבון. אופטימיזציה של קודון יכולה גם להוביל לקיפול שגוי של mRNAs עקב גואנין/ציטוזין מוגבר (תכולת GC) באופטימיזציה mRNA.
החלפת קודונים נרדפת גורמת גם לשינוי בתפקידים הרגולטוריים והמבניים הרב-תכליתיים של חלבונים.
יש, למעשה, העשרה משמעותית של תכולת GC (17% ו-25% העשרה לפי פייזר ומודרנה, בהתאמה, בהשוואה ל-SARS-CoV-2) כתוצאה של אופטימיזציית הקודונים שהייתה עשה, ו"זה יכול להוביל לפתולוגיות תאיות הקשורות למחלות המערבות G4-quadruplexes" הקשורות למחלות פריון. תוכן GC מוגבר באופן משמעותי אלטרס גם מבנה משני של mRNA, וזה יכול להוביל גם להפסקה או עצירה ריבוזומלית.
בנוסף לבעיות הצפויות באופטימיזציה של קודונים, החלפת כל האורידינים ל-N1-מתיל-פסאודורידינים ב-mRNA המשמש לייצור מוצרי ההזרקה של COVID-19 מאפשרת תרגום גבוה יותר של בגידה של חלבונים. המחברים טוענים שרצפים חלקלקים - ריצות ארוכות של N1-methylpseudoridines - גורמים להסטת מסגרת לפיה הריבוזום פשוט מחליק מעל הרצפים הללו כדי להזיז את מסגרת הקריאה לייצור חלבונים שונים לחלוטין. לפי ממצאיהם, זה קרה בכ-8% מהמקרים. אם נקשר את הממצא הזה ל- in vivo בסביבה האנושית, מספר החלבונים החריגים שעלולים להיות מיוצרים הוא מדהים.
כתבה מאוניברסיטת קיימברידג' בשם החוקרים מעצבים מחדש את תרופות ה-mRNA העתידיות כדי למנוע תגובות חיסוניות שעלולות להיות מזיקות נכתב גם הוא. המסר המתקבל מהסיכום הזה היה שניתן להציל את פלטפורמת המוצר ה-mRNA COVID-19 שהשתנתה על ידי שיפור הרצפים החלקלקים האחראים לשינוי המסגרת, על ידי מיקוד אליהם ושינוי הקודונים החלקלקים.
לא הייתי ממליץ להחליק במורד מדרון הרצף החלקלק הזה.
הערה על ייצור חלבון על ומחוץ למטרה
אני יכול לחשוב על לפחות שתיים בעיות שעלולות להתרחש הנוגעות לייצור חלבון בהקשר של מוצרי ה-mRNA שעברו שינויים ב-COVID-19.
- חלבונים על היעד מיוצרים בנאמנות גבוהה
- חלבונים מחוץ למטרה מיוצרים בנאמנות נמוכה
הפוטנציאל לייצור חלבון עמילואידגני קיים בהקשר של ייצור חלבון על היעד. הוכח כי פפטיד חלבון ספייק נגיף שמור יוצר ננו-מבנים עמילואידים והידרוג'לים תחת תלות-PH (pH = 4) תנאים. כמו כן, הוכח כי מנגנון מולקולרי לעמילואידגנזה פוטנציאלית של חלבון SARS-CoV-2 S בבני אדם מוקל על ידי אנדופרוטוליזה על ידי נויטרופילים אלסטאז.
איור 1 מראה שיש לפחות 8 פפטידים עמילואידוגניים בחלבון הספייק לפי קוד BNT162b2. הדאגה שלי היא שבהקשר של תרגום נאמנות גבוהה, לפחות אחד מהפפטידים הללו מיוצר ומתפצל לפפטידים עמילואידוגניים כדי לגרום לפרוטאינופתיה. מידת וסוג הנזק יהיו תלויים במיקומי החלבונים המיוצרים.
מאמר טרום-דפוס עדכני עוד יותר שפורסם באינטרנט ב-9 בדצמבר 2023, מדגים היווצרות ספונטנית של ננו-מבנים דמויי עמילואיד המרכיבים את עצמם של חלבוני ספייק ו-N שעלולים לעורר פרוטאינופתיה או עמילואידוזיס. זה אומר שייתכן שחלבוני ספייק המיוצרים בסביבה האנושית יוצרים עמילואידים כדי לגרום לניוון עצבי ופתולוגיות אחרות.
הפוטנציאל לייצור חלבון חריג קיים גם בהקשר של ייצור חלבון מחוץ למטרה כפי שפורסם לאחרונה טבע נייר שהוזכר לעיל. המחברים מראים שחלבונים מחוץ למטרה מיוצרים בהקשר של זריקות ה-mRNA שעברו שינוי ב-COVID עקב תרגום מחוץ למסגרת. מה שנקרא 'הסטת מסגרות' זו מוגברת ככל הנראה על ידי השילוב של אופטימיזציה של קודונים והחלפה של Uridines ל-N1-methylpseudouridines.
העובדה שמייצרים חלבונים מחוץ למטרה מדאיגה מאוד. אלה חלבונים עלולים לגרום לתגובה חיסונית לא מכוונת נגד חלבונים המובילה לאימוניות אוטואימונית, במיוחד בהקשר של פפטידים כימריים-אנושיים.
בשילוב 1. ו-2. מבחינה רעיונית, נקודות חמות של חיקוי מולקולרי בחלבון הספייק כבר התגלו עם פוטנציאל אוטואימוני בהקשר של תרומבוציטופניה. מוטיב TQLPP בחלבון הספייק חולק תכונות קושרת נוגדנים דומות לחלבון האנושי thrombopoietin. נוגדנים תגובה צולבת עם thrombopoietin עשויה לעורר טרומבוציטופניה, מצב שנצפה בחולי COVID-19. השמיים mRNA שונה המקודד את הספייק בזריקות BNT162b2 ומודרנה COVID-19 מחוקים לאחר חלבון הספייק מנגיף SARS-CoV-2.
מסקנות
לאור העבודה החדשה הזו של מולרוני אל על., ברור שמוצרים אלו דורשים ריקול וחקירה. זה מוזר שליצרנים היו כל הזדמנות ומשאבים להעריך את הסכנות של ייצור חלבון מחוץ למטרה לצורך השבחה - או לפחות הארה - של הסכנות הללו. קוֹדֵם להזריק איתם מיליארדי אנשים, אך לא ניצלו את ההזדמנויות הללו.
אולי עלינו להקשיב לקריאתו של ביולוג התא האבולוציוני אלן דראמונד: "נא לא לקוף עם אתרי [קודון] אלה; הם עוברים אופטימיזציה מסיבה כלשהי", בהתייחס לניצול הטיית קודון ביונקים לצורך אופטימיזציה.
אני מסכים עם אלן דראמונד.
הערצה שקטה היא גישה טובה יותר ממוטציה שקטה, ובהחלט, ענווה וענווה צריכים להיות עדיפות על היבריס.
פורסם מחדש מאת המחבר המשנה
פורסם תחת א רישיון בינלאומי של Creative Commons ייחוס 4.0
עבור הדפסות חוזרות, נא להחזיר את הקישור הקנוני למקור מכון ברונסטון מאמר ומחבר.
