ההטיה שיוצרת אשליה של חיסון יעיל נגד קוביד

הנרטיב הרווח אומר שלחיסון תשושים וקשישים נגד קוביד הייתה השפעה דרמטית על התמותה. עד כמה חזקה ההשפעה המשוערת של חיסון קוביד על אותה אוכלוסייה פגיעה? האם הוא חזק כפי שרבים מאמינים, או אולי קרוב הרבה יותר לאפס מאשר לקצה השני של הסקאלה?

ראשית, יש חדשות רעות לשתף, עוד לפני שמעריכים תועלת אפשרית כלשהי.

מידע מ דנמרק, ישראל, ו שוודיה להראות סיכון מוגבר לזיהום תוך שבוע לערך לאחר המנה הראשונה. מנגנונים אפשריים כוללים דיכוי חיסוני חולף (ירידה במספר הלימפוציטים), המרה של זיהום א-סימפטומטי לזיהום סימפטומטי וזיהום באתרי החיסון. כך דיווחו כלי חדשות בישראל התפרצויות של זיהומים בקוביד בבתי אבות זמן קצר לאחר תחילת מבצע החיסונים, ו שוב לאחר תחילת קמפיין הבוסטר (השתמש ב-Google Translate). מיותר לציין שכאשר הסיכון לזיהום עולה, גם הסיכון למוות עולה.

דילוג על תקופת הסיכון, מחקרים על יעילות החיסון (לאחר מכן, VE) דיווחו על תוצאה יוצאת דופן שאמורה הייתה להפתיע קוראים בקיאים. ההערכות עבור קשישים היו גבוהות ביותר, לעתים דומות לאלו של קבוצות גיל צעירות יותר. לדוגמה, מחקר בישראל מהדיירים הקשישים במוסדות סיעודיים דיווחו על VE של 85 אחוז נגד מוות מקוביד.

זה לא רק מנוגד לבסיס ידע מהאימונולוגיה אך גם אינו תואם את הדברים הבאים תצפית:

"לאחר החיסון השני [על ידי חיסון פייזר] 31.3% מהקשישים [מעל גיל 80] לא היו נוגדנים מנטרלים ניתנים לזיהוי בניגוד לקבוצה הצעירה, שבה רק ל-2.2% לא היו נוגדנים מנטרלים ניתנים לזיהוי." (הניטה שלי)

שקול שלוש עובדות:

• כמעט שליש מהקשישים (מעל גיל 80) אינם מפתחים נוגדנים לאחר חיסון נגד קוביד
• תגובה חיסונית הנגרמת על ידי חיסון ידוע כמחליש עם ההזדקנות
• חיסונים נגד שפעת לא מציעים הגנה גבוהה אצל קשישים

כיצד יכלו חיסוני קוביד להיות יעילים מאוד בקרב תשושים וקשישים?

הם לא. ערכי VE שהם הרבה יותר גבוהים מ-50 אחוז מלכתחילה לֹא סָבִיר. באופן אנקדוטי, זו הערכה מאת השוואה פשוטה של דיירים מחוסנים ולא מחוסנים בבתי אבות בשוודיה. כמו כן, האמור לעיל ללמוד בישראל (VE כולל של 85 אחוז) אכן ציין שהיעילות ירדה ככל שהגיל עלה. VE לפי קבוצת גיל לא דווח.

אבל אפילו 50 אחוז עשויים להיות אופטימיים מדי.

כמה מקורות להטיה השפיעו על מחקרים תצפיתיים של חיסוני קוביד. אני אתמקד באחד שלדעתי נמצא במקום גבוה ברשימה. והכי חשוב, אפשר להסביר את זה בערך.

השוואה נאיבית של אנשים מחוסנים עם אנשים לא מחוסנים היא מטעה מאוד בגלל הטיית "המחסן הבריא", הוכיח שוב ושוב ומוסבר טוב יותר בכיוון ההפוך. אנשים שהם לֹא מחוסנים הם, בממוצע, פחות בריא מאשר עמיתיהם המחוסנים, ולכן יש להם גבוה יותר תמותה באופן כללי. המנגנונים שמאחורי תופעה זו ראויים לדיון נפרד, אך היא מתועדת היטב, בכל זאת. מחקרים קודמים על חיסוני שפעת הראו גם כי ההטיה אינו מוסר בקלות בשיטות סטטיסטיות קונבנציונליות.

מה שאומר שגם אם דיירי בית אבות בשבדיה, בישראל או במקומות אחרים היו מוזרקים ללא מודע עם פלצבו, במקום חיסון, התמותה מקוביד הייתה גבוהה יותר בדיירים שאינם מוזרקים. היינו מחשבים VE מוטה (שקר), המיוחס לפלצבו.

כמה חזקה ההטיה? מהו יחס ה"תמותה הכללית" הטיפוסי, בהשוואה לא מחוסנים לחוסנים באוכלוסייה? אם נדע את היחס - גורם ההטיה - נוכל להחליף אומדנים מוטים של VE לפחות באומדנים מתוקנים באופן גס. זה עדיף על שום תיקון בכלל.

למרבה המזל, יש לנו הערכות לגבי היחס הזה ממחקרים שהשוו לא קוביד תמותה בשתי הקבוצות. מכיוון שחיסוני קוביד אינם צפויים להפחית את התמותה שאינה מקוביד, כל יחס גבוה מ-1 הוא אומדן של גורם ההטיה. (כדי לפשט, אני מתעלם מההשפעה של מוות הקשור לחיסון על היחס הזה.)

בהתבסס על נתונים מארה"ב ובריטניה, הגבול התחתון של גורם ההטיה הוא בערך 1.5, והערך הסביר הוא איפשהו בין 2 ל-3: באופן כללי, שיעור התמותה של לא מחוסנים הוא פי 2 עד 3 משיעור התמותה של מחוסנים . צפויה שונות מסוימת לפי גיל וגורמים אחרים.

אני מציג כאן דוגמה אחת (טבלה) מא מחקר עוקבה גדול בארה"ב (שם הקבוצה הלא מחוסנת "דוללה" על ידי אלה שחוסנו מאוחר יותר).

הסיכונים היחסיים (או יחסי הסיכון) של nעל קוביד מוות מוכיח את ההטיה הבריא של המחוסנים. כולם מתחת ל-1, מה שמצביע על כך שאלו שחוסנו נגד קוביד נטו פחות למות - מסיבות שאינן קוביד! - מאשר עמיתיהם הלא מחוסנים. ההיפוך של המספרים הללו הוא גורם ההטיה, שנע בין 2 ל-3, בסך הכל וברוב קבוצות הגיל כולל המבוגרים ביותר (2.2).

ברגע שגורם ההטיה נאמד, נניח 2, התיקון של VE מוטה הוא פשוט.

קחו למשל את ה-VE המוטה של ​​כ-50 אחוז משוודיה, שהתבססה על השוואה של דיירים מחוסנים ובלתי מחוסנים בבתי אבות. VE של 50 אחוז נגזר מיחס סיכון (מוטה) של 0.5: מחוסן נראה בחצי מהסיכון למוות מקוביד, או להיפך: לא מחוסן נראה שיש פי שניים מהסיכון למוות מקוביד (כביכול בגלל שהם לא חוסנו). מאז האחרונים יש פי שניים את הסיכון למוות להתחיל עם, החיסון לא שינה שום דבר. הכפלת יחס הסיכון המוטה (0.5) בגורם ההטיה (2) משחזרת את אפקט האפס (יחס סיכון = 1) ואת ה-VE הנכון (0 אחוז).

אם גורם ההטיה היה 1.5 בלבד, ה-VE המוטה של ​​50 אחוז משוודיה יתוקן ל-25 אחוז, הרבה יותר קרוב לחסר תועלת מאשר לחיסון יעיל ביותר.

שיטת התיקון היא משוערת, והטיית המחוסן הבריא אינה האשמה היחידה. מה VE היינו רואים אילו היינו מסוגלים להסיר הטיות אחרות גם כן?

אנחנו צריכים להיאבק עם הטיות מסובכות במחקרים תצפיתיים כי אין לנו מחקרים אקראיים עם נקודת קצה תמותה. וזה לא פחות משערורייה. הרשו לי לסיים בהסבר מדוע זה שערורייתי ומדוע אין נתונים.

כאשר החלו ניסויים אקראיים, ייתכן שהמגיפה נקראה "מגיפת בית האבות" מכיוון ש-30 עד 60 אחוז ממקרי המוות מקוביד התרחש בבתי אבות. שבדיה הייתה פרמייל דוגמה.

עם זאת בחשבון, כל סטודנט שנה א' באפידמיולוגיה יגיד לך שהניסוי האקראי הראשון מבוקר פלצבו של חיסון קוביד היה צריך להתבצע בבתי אבות, בהסתמך על "נקודות קצה קשות" - אשפוז ומוות. לא רק שעלינו לקבוע הטבות באוכלוסייה הפגועה ביותר, אלא שניסוי כזה היה יעיל סטטיסטית, בהתחשב בשיעור התמותה הצפוי. זה היה אפשרי מאוד גם מבחינת גיוס ומעקב. אין נתוני תמותה משמעותיים מניסוי אקראי של חיסון קוביד הוא אכן שערורייתי. מי צריך לתת דין וחשבון?

לא נפתח ניסוי כזה כי הכסף הגדול הולך לבוא בעקבות חיסון המוני. לכן, תעשיית התרופות, בהסכמה שקטה של ​​גורמי בריאות הציבור, התמקדה בזיהום סימפטומטי כנקודת קצה - במקום מוות - באוכלוסיות צעירות ובריאות יותר. יתרה מכך, מתוך ידיעת התגובה החיסונית המוחלשת בקשישים, הם כנראה חששו שמחקרים על נקודת הסיום של התמותה בדיירים סיעודיים לא יניבו תוצאות מדהימות. וגם אם היו חיוביות, ייתכן שהתוצאות לא הספיקו לאישור חיסון המוני.

לרשימת ההפרעות בבריאות הציבור במהלך המגיפה, עלינו להוסיף לפחות אי-תקלה אחת: אי דרישת ניסויים אקראיים של יעילות החיסון בדיירי בית אבות. אני חושד שאם ניסויים כאלה היו נערכים בשלב מוקדם, חיפוש בגוגל של "מנדט חיסון" לא היה מחזיר 100 מיליון תוצאות.