תשאול ננו-חלקיקים ליפידים 

למרות נגמר 13.5 מיליארדים מנות Covid-19 ניתנות ברחבי העולם, נותר הרבה מידע בסיסי חסר. מאז אין מאמר טוב אשר 1) מבחינה מדעית, 2) קלינית ו 3) מתייחסים באופן רגולטורי לחלקיקי ליפידים (LNPs) ולתפקידו של ה-FDA בהבטחת וויסות טכנולוגיות ומרכיבים חדשים, אני כותב אחד.

צילומי קוביד הם ביוטכנולוגיה חדשה, מורכבת ומתקדמת בכמה דרכים, אבל יכול להיות שיש בהן הרבה יותר ממה שאנשים מבינים. למרות שסומנו בכל מקום "חיסונים", יש לציין כי הגדרה של "חיסון" היה צריך להיות מהותי שיניתי, (וגם יותר מפעם אחת) כדי להכיל את הכללת הזרקות mRNA. לפני שינוי ההגדרה של חיסונים, זריקות mRNA של Covid-19 יהיו נפל תחת ההגדרה של ריפוי גנטי על ידי ה-FDA לאחרונה ב-7/25/2018. 

זריקות mRNA אלו שונות לחלוטין מכל מוצרי ה"חיסון" האחרים שהיו זמינים בעבר, לא רק בגלל רכיב ה-mRNA שלהם, אלא גם בגלל רכיבי LNP. LNPs הם התוסף המהונדס המשמש לחיבור והספקת קידוד גנטי של mRNA ל-Covid-19 ספייק לתוך תאי המטופל במטרה להפוך את ה-mRNA ליציב ולאפשר ספיגה ותעתוק תאי. ללא LNPs, כל מוצר RNA יתפרק במהירות. לאחר שעבדתי עם RNA במעבדה, אני יכול גם להעיד באופן אישי על השבריריות הקיצונית של RNA. 

מה היה שונה בהרשאה/אישור זה? 

פיתוח חיסונים חדש כלל באופן היסטורי קפדנות, איטית, בן עשור תהליך גילוי, בדיקה, סקירה ואישור. בניגוד לכך, אלה קבעו סטנדרטים אפידמיולוגיים ועתיקים לִכאוֹרָה התאדה תחת הצדקה של מצב חירום בבריאות הציבור (PHE). ההרס הזה לא היה עבור חיסון מסוג "קלאסי" - אלא עבור חיסוני mRNA חדשים לגמרי ורכיבי LNP שלהם.

לאחר מכן, כל תהליך האישור/הבדיקה המזורז תמצה פחות משנה אחת. ראש תחום מחלות זיהומיות לשעבר ביצרן אחד תיאר את תהליך הפיתוח של LNP כ"זה כמו מנוע גילוי תרופות עם מולקולות קטנות, אבל על סטרואידים." אמירה כמו זו המתארת ​​ממהר להנגיש מוצר מורכב לא נוטעת ביטחון. 

בסופו של דבר, תקני רפואה חקירה מקודשת חשובים שהותאמו בעולם והוקמו בעבר, שפותחו בקפידה במהלך חצי מאה בטח נדחתה כשזה הגיע לאישור השימוש בחירום (EUA) של ה-FDA על המשך מתן טיפול מבוסס mRNA. 

למבקר רפואי לשעבר של ה-FDA ופרופסור לפרמקולוגיה באוניברסיטת ייל יש שאלות ללא מענה על LNPs של mRNA

ישנן שאלות רבות ללא מענה לגבי זריקות Covid-19. אפילו עלו שאלות מקדימות לגבי אפשרי חוסר עקביות של רצף ה-mRNA עצמו. לחוקרים אחרים יש חששות לגבי השפעות רעילות של הזרקת mRNA יצרה חלבוני ספייק כגורם אפשרי לאירועים שליליים. עם זאת, רכיב הזרקת LNP קיבל עד כה הרבה פחות מיקוד.

בנוסף לחלבוני ספייק הנידונים לעתים קרובות, יש היסטוריה שפורסמה המתארת LNPs בפני עצמם כבעלי רעילות עצמאית ומחקרים מראים שלננו-חלקיקים יש פוטנציאל לביצוע עצמאי להפעיל את המערכת המשלימה (דלקתית).. באופן יחסי, רבים מאירועי הלוואי המדווחים על ידי ה-FDA VAERS כמו דלקת שריר הלב ודלקת קרום הלב הם מטבעם דלקתי תנאים. 

מתוך מחשבה על מושגים אלה, מובאות כאן השאלות הספציפיות הבאות: 

• מכיוון שננו-ביוטכנולוגיה חדשנית נמצאת בשימוש, והוכח במחקרים כבעלת השפעות קליניות עצמאיות, אם ה-LNPs בשילוב עם mRNA נבדקו או נבדקו כ-FDA מוצר משולב? אם הדיונים הללו התקיימו, אילו נתונים הובילו להחלטה הסופית? 
• האם נחשבות תצורות LNP הכלולות בצילומי mRNA פעיל מרכיבים של זריקות mRNA? אילו מחקרים בדידים נערכו עם רכיב LNP בלבד כדי לבסס אותם כרכיבים לא פעילים? 
• האם LNPs הם ביוטכנולוגיה לא מפוקחת? נראה שיש "ריק רגולטורי" בהנחיות ה-FDA בכל הנוגע ל-LNPs, להוציא אותם מפיקוח הנחיות ו ספציפי המלצות לבדיקות בטיחות של ה-FDA. "מסמכי ההנחיות של ה-FDA" הרשמיים על שניהם ליפוזומים ו- ננוטכנולוגיה לא לכלול כל אזכור של LNPs. 
• האם LNPs כתוסף ננוטכנולוגיה חדשני של mRNA היו צריכים לעבור בדיקה עירנית יותר על ידי הרגולטורים באופן כללי? 
• מי (יצרנים? רגולטורים?) מבטיח את האיכות והעקביות של זריקות mRNA (הן רצף הנוקלאוטידים והן עקביות LNP) ומדוע נתוני האיכות והעקביות אינם נגישים לציבור? האם בכלל אפשרי ש-LNP וחיבורי הליגנד שלהם יופקו באופן עקבי על בסיס גדול ו"מהירות עיוות"? איפה ההוכחה האנליטית לעקביות? 
• האם נעשה שימוש ב-LNP בצילומי mRNA כבטוחים מבחינה קלינית? האם נערכו בדיקות בטיחות עצמאיות על LNPs ללא רצפי mRNA? אם לא, למה לא? אם כן, מהן התוצאות? 
• מדוע אין יותר ספציפיות של מרכיבים בתוספות לאריזה לגבי כמות ותצורות LNP כאשר תוספות אריזות אחרות מפרטות באופן גלוי מידע ספציפי על מרכיבים ולספק מבנים? 
• האם שונות פוטנציאלית בתצורות LNPs אחראיות לאירועים הלוואי הלא עקביים שדווחו ב-VAERS או ב-V-safe מסדי נתונים? האם זה קשור לשונות בחומרי הגלם המבשרים/גלם, בייצור או באחסון? 
• כיצד תואמו היסטוריית הרעילות בעבר של LNP ושל ננו-חלקיקים אחרים על ידי יצרנים ורגולטורים לפני אישור/אישור רגולטורי?
• האם ל-LNPs יש יכולות מיוחדות למיקוד רקמות או תאים באמצעות מטען יוני, הצמדות מצע או מנגנונים אחרים? 
• אילו מחקרי ספיגה, חילוף חומרים והפרשה פרמקוקינטית (ADME) או סימון/מעקב רדיו נערכו על LNPs בבני אדם כדי לזהות הצטברות קלינית פוטנציאלית ברקמות/איברים? האם LNPs מצטברים ברקמות הלב (עקב כמות גבוהה של פעילות חשמלית שם) מה שמוביל לדלקת שריר הלב, פריקרדיטיס וכו'? 

כעת, אנסה להתייחס לשאלות אלו באופן ספציפי יותר ולהסביר את ההבנה הכללית שלי לגבי מה יכול להיות חסרונות מדעיים/קליניים/רגולטוריים/ייצוריים. 

הגדרות ויסודות

LNPs הם סוג של ננוטכנולוגיה. ננוטכנולוגיה מתייחסת בדרך כלל לענף המדע וההנדסה המוקדש לתכנון, ייצור ושימוש במבנים, מכשירים ומערכות, על ידי מניפולציה של אטומים ומולקולות בקנה מידה ננו. קנה מידה ננו פירושו בעל ממדים בסדר גודל של 100 ננומטר (100 מיליון המילימטר) או פחות. במילים אחרות טכנולוגיה סופר זעירה ומסוגלת לחלחל לכל מקום בגוף. 

יישומים רבים של ננוטכנולוגיה (כולל LNPs) כוללים חומרים חדשים בעלי תכונות או השפעות נפרדות בהשוואה לאלו בגדלים גדולים יותר. לדוגמה, מאמרים שפורסמו לפני למעלה מעשור הראה כיצד זיהומים ננו-חלקיקים מכילים או נחושת או אבץ יש לו רעיל מאוד בניגוד לֹאפורמולציות ננו-חלקיקים של נחושת או אבץ, כמו אלו המצויות במולטי ויטמינים רבים.

לפיכך, לננו-חומרים מוזרקים (כגון LNPs) יכולים להיות השלכות קליניות/בטיחותיות ייחודיות. ננוטכנולוגיה, כולל LNPs, צריכה לֹא בהכרח להיחשב רק לגרסאות "קטנות" יותר של שומנים קיימים או טבעיים, עם אותה פונקציונליות כמו עמיתיהם הגדולים יותר; יש להם פוטנציאל לפונקציונליות, רעילות והשפעות נפרדות. 

האם LNPs + mRNA = FDA מוצר משולב? 

האם השילוב של חלקיקי ננו-טכנולוגית ליפידים מהונדסים בתוספת טכנולוגיית mRNA חדשנית מעמידה אותו כמי מוצר משולב? אם לא, מדוע לא? מוצרי שילוב מוסדרים ומוגדרים במיוחד על ידי ה-FDA כ"מוצרים טיפוליים ודיאגנוסטיים המשלבים תרופות, מכשירים ו/או מוצרים ביולוגיים." 

האם ניתן לשקול LNPs פעיל ביולוגית באמצעות מיקוד תאים או מנגנונים אחרים הקשורים לתכנון/הנדסה של LNPs כגון מצעי מטען או ליגנדים (חיבורים שאינם שומנים ל-LNP)? האם ה-LNP הספציפיים שימשו להזרקות mRNA אי פעם לְחוּד הוערך על ידי מפתחים לגבי השפעות קליניות או בטיחותיות על סמך דוחות ספרות המפרטים רעילות, שראשיתה עשרות שנים? מה לגבי אותם LNPs עם מצעי ליגנד?

מתי נבדקה בטיחות/רעילות/פרמקולוגיה/פרמקוקינטיה עצמאית של LNPs Covid? 

בשל חוסר שקיפות רגולטורית ויצרנית, איננו יודעים אם אפיון ספציפי ל-LNP (גודל, מבנה, מטען, איכות, עקביות) היה תנאי נדרש לתכנון או אישור הזרקת mRNA. נראה כי קליטה, חילוף חומרים והפרשה של LNP (ADME) לא הוקמו (או אם הוקמה, לא שותפו בפומבי). אין לנו גם אפיון מלא של מה שקורה ל-LNP הספציפיים הללו בעקבות הזרקה; אם יש הצטברות ברקמות, תאים או איברים עקב היעדר פתולוגיה, מחקרים על מודלים של בעלי חיים, מעקב או מחקרים על תיוג רדיו. 

לאמריקאים גם אין שקיפות אם הרגולטורים או היצרנים פעלו או לא כל מחקרי בטיחות, יציבות או טוקסיקולוגיה "עצמאיים" של LNP לפני יישום נרחב ומנדטים - או אם יש - מידע זה אינו נחשף לציבור. 

לפני שחרורם במסגרת EUA, הרגולטורים כנראה התעלמו מלבחון את בעיות הבטיחות הפוטנציאליות של LNPs עצמם, במקום זאת רומזים שהם "רכב" לא פעיל או שומנים פשוטים "רק בנסיעה" להעברת mRNA. LNPs אינם מצוינים כמרכיב פעיל או לא פעיל בתווית האריזה.

עם זאת, נתונים הראו כי LNPs, בהתאם לגודלם ולגורמים אחרים, כן לא בהכרח אינרטי רכיבים. טיהור, מטען, הצמדות מצע והפרדה מבוססת גודל של ננו-חלקיקים המשתנים לפי בקבוקון או חלק הם חלק מהדברים שעשויים להשפיע על פעילות קלינית או לא-קלינית של LNP. 

יש חוסר ברור של נתונים חד משמעיים לגבי הבטיחות או הספציפיות של LNPs in vivo ומה ההשלכות שעלולות להתרחש עם השימוש הנרחב שלהם בבני אדם עקב היעדר בדיקות עצמאיות (או אם קיימים נתונים, אני לא מוצא אותם). נראה כי מעט הנתונים הקיימים בספרות נגזרו ממחקרים לא קליניים (כלומר בבעלי חיים), אך מחקרים בבעלי חיים הם לעתים קרובות מאוד לא ניתן לתרגם לבני אדם. המחקר של ליפידים מהונדסים, בעלי מטען חיובי, הם כשלעצמם תת-מתמחה, תת-קטגוריה של טכנולוגיה פרמצבטית/כימיה/הנדסית. עם זאת, לא ידוע בדיוק מי הציע המלצות סופיות לשימוש ב-LNP, ואיזה צוות/מומחים ספציפיים ל-LNP קיימים ב-FDA. 

גורמי משתנה של LNP ובעיות פוטנציאליות של איכות/עקביות של ה-FDA

כשמדובר בהערכת הבטיחות הקלינית, עקביות המוצר היא חשובה ביותר. אפילו הבדלים קטנים במבני הפחמן של תרופות שהן בדרך כלל טיפוליות יכולות לשנות תרופה טיפולית לרעל מסוכן. 

זו בעיה, מכיוון שעם LNPs, ובניגוד לייצור תרופות עם מולקולות קטנות, הוכרה שיש מעט אפשרויות לשלוט בתהליך ה"הרכבה העצמית" הספונטני של ייצור LNP, מה שעלול להוביל לאי-התאמות קלות או גדולות במוצר. החלקיק עצמו או חיבורי הליגנד הפגיל שלו.

נוסף על כך, תערובת LNP שאולי כבר לא ספציפית אולי להתחיל כמגוון גדלים ו אולי להשתנות לאורך זמן מסיבות שונות, כולל אך לא רק: זמן אחסון, תנאי אחסון, טכניקת ייצור, חומרי גלם מקוריים, מקפיא או שינויים בטמפרטורת החדר. אפילו תסיסה במוצר המתרחש במהלך הובלה או גובה הוכח כיכול להשפיע על יציבות המולקולה. כבר ידוע ל-LNPs יש היסטוריה חסרת מוניטין, במיוחד כשמדובר יציבות וייצור. 

בנוסף לבעיות קיימות עם ייצור ויציבות, בשל מורכבותם ואורך הנוקלאוטיד שלהם, גדילי mRNA ארוכים מתפתלים, מתפתלים ומתכופפים לתצורות מורכבות, ויכולים לשנות את המאפיינים של LNPs בעקבות התקשרות mRNA בדרכים שקשה לחזות, ובכך מוביל לפוטנציאל גדול עוד יותר לשינוי של ה-LNP ולחוסר עקביות פוטנציאלי לאחר מכן, שעלול להוביל לרעילות. 

הוראות לבקרת גורמי אחסון במהלך ניסויים קליניים בעלי משטר גבוה - כאשר כל היבט מתואם בקפדנות באמצעות פרוטוקול קליני מאושר על ידי ה-FDA - הוא דבר אחד; השינוי הבלתי נמנע באחסון / טיפול / ניהול / ייצור המוני / ייצור "מהירות עיוות" בעולם האמיתי, הוא אחר.

זה במיוחד המקרה מכיוון שמעט מאוד חברות מספקות את אלה מורכב רכיבי LNP; הם חדשים בסוג זה של ייצור ו יצרני mRNA הודו שהם "נאבקים" להגיב לדרישות ושספקי LNP "מתאמצים" כדי לעמוד בקצב עם תהליך ייצור שלוקח "חודשים". הצהרות מסוג זה ממחישות את המורכבות של מולקולות אלו. 

מפיק שומנים אחד הצהיר שהוא פתאום הגביר את ייצורו על ידי 50 פי. יצרני LNP הצהירו כי המאמצים לענות על צרכי ה-LNP היו "חסרי תקדים". 

האם כל העובדים החדשים שנשכרו להגביר את הייצור אומנו כראוי? איך הם יכלו למצוא מומחי LNP כל כך מהר? מה היה הרקע החינוכי שלהם? ברור, כשמצטרפים חדשים לייצור LNP ממהרים להגדיל באופן קיצוני נפח, איכות ועקביות הם חלק מהדברים שהאמריקאים מסתמכים על ה-FDA כדי לספק פיקוח כמו גם "בדיקה כפולה". בדיקה כפולה זו מבוצעת על ידי ה-FDA באמצעות טכניקת מכשור מתקדמת המכונה "בדיקת שחרור" פרמצבטית. למעשה, ל-FDA יש משרד/מנהל שלם שאחראי בדיוק על זה. 

למרבה הצער, איננו יודעים על תוצאות בדיקות שחרור לבעיות עקביות, וזו הסיבה: השונות לפי גורל בייצור היא רק אחד של רב דברים שצריך לנטר ולשתף עם הציבור האמריקאי על ידי ה-FDA משרד לאיכות פרמצבטיקה (OPQ) ושלו 1,300 + עובדים. בעוד שה-OPQ יכול מאוד להעריך ולהבטיח את כל זה ועוד, אין שקיפות לגבי כל ממצאי וריאציות אנליטיות עם OCP של ה-FDA והציבור האמריקאי. האם ה-FDA ביצע בדיקות חיות במתקני הייצור ה"מתקשים" וה"מתערבלים" ומתרחבים במהירות?

LNPs ומיקוד ספציפי לתאים/רקמות/איברים ורעילות

בתור ביוכימאי פיטר קוליס מסביר, אלא אם כן LNPs היו חיובי טעונים, ייתכן שהם לא יתחברו אליו באופן שלילי פוספטים טעונים על גדילי mRNA. וללא חיבורי LNP, mRNA ייקרע במהירות בגוף. 

שומנים טבעיים הם בדרך כלל ניטרליים, ו שומנים טעונים חיובית אינם קיימים בטבע. נמצאו ליפידים טעונים חיוביים ציטוטוקסי חזק by מספר אינדיקטורים גלובליים. ובכל זאת, LNPs בשילוב עם mRNA מהונדסים סינתטית כדי להיות טעונים חיובית. 

עם חיבורי LNP חיצוניים ומשולבים, mRNA עשוי לכוון באופן שלילי תאים אנושיים טעונים, נפרדים מכל יכולות אחרות להתמקדות במצע LNP שעלולות להתקיים. האם המשיכה היונית הזו יכולה להוביל ל צבירה של LNPs לתאי אנדותל (שטעונים שלילי), להיות אחראי על הצטברות רקמת LNP או שבץ אטום/טרומבוטי פוטנציאלי או התקפי לב הקשורים לזריקות אלו? (יש לציין, מונו-שכבה של תאי אנדותל בעלי מטען שלילי הם מה שמרפד את החלק הפנימי של כל כלי הדם של האדם, ונראה כמו דרך מרוצפת תחת מיקרוסקופ.)

האם LNPs בעלי מטען חיובי יכול להימשך לרקמות/תאים בעלי מטען שלילי בגוף? האם זה יכול להוביל להיווצרות LNP בכלי הדם של האדם שיובילו לשבץ אטום (מדווח באופן בולט גם ב-VAERS וב-V-safe)?

למרבה הצער, יש שפע של נתונים המראים כי שומנים טעונים חיובית הם רעילים מטבעם. אזור אחד בגוף האדם עם פעילות חשמלית רבה הוא הלב, ותופעות לוואי רבות המדווחות ל-VAERS ול-V-safe (דלקת שריר הלב, פריקרדיטיס, התקף לב, הפרעות קצב, שבץ מוחי) מקורן בלב. האם LNPs טעונים חיוביים המחברים את עצמם חשמלית לרקמת הלב יכולים להיות מקור לתופעות לוואי מדווחות? 

האם LNPs הם ביוטכנולוגיה לא מפוקחת או מווסתת? 

נראה שיש "ריק רגולטורי" בהנחיות ה-FDA בכל הנוגע ל-LNPs, להוציא אותם מ ספציפי המלצות על מסמכי הנחיות בטיחות של ה-FDA. נראה ש"מסמכי ההנחיות" הרשמיים של ה-FDA זמינים בשניהם ליפוזומים ו- ננוטכנולוגיה לא לכלול כל אזכור של LNPs. 

ראשית, המלצות מסמך ההנחיות של ה-FDA בנושא מוצרי תרופות ליפוזום רואה בליפוזומים "... שלפוחיות המורכבות מא דו שכבתי ו/או סדרה קונצנטרית של מרובים דו-שכבות” (הדגשות הוסיפו). עם זאת, ידוע כי ל-LNP יש רק שומן חד-שכבתי, ובכך, לכאורה, הרחקת LNPs מהנחיה זו. 

בנוסף, על הנחיות ה-FDA לתעשייה: "לשקול אם מוצר בפיקוח ה-FDA כולל יישום של ננוטכנולוגיה"לא מזכיר"שומנים" בכל מקום בתוך הטקסט שלו. בעוד שומנים הם מרכיב ותיק ונפוץ בתכשירים תרופתיים מרובים, ליפידים מהונדסים ננוחלקיקים אינם אותו דבר וצפויים להיות בעלי תכונות קליניות שונות. הנחיה זו היא לכאורה לא "כלום" לכלול LNPs, שכן ל-FDA יש הנחיות ספציפיות מרובות על ננוטכנולוגיה, המבוססת על הסוג הספציפי שלהם. 

זה היה צריך להיות ברור ליצרני mRNA ש-LNPs היו צריכים להיות נתונים לתשומת לב מיוחדת ולבדיקות בטיחות לפני היישום הנרחב שלהם, במיוחד עם היסטוריית הבטיחות המפוקפקת שלהם. עם זאת, עדיין לא ידוע אילו (אם בכלל) בדיקות בטיחות התרחשו לפני, במהלך או אחרי פריסת "מהירות עיוות". 

תביעה פרטית הוגשה בגין שקיפות mRNA ו-LNP 

היה צורך להגיש תביעה שהוגשה באופן פרטי בדרישה לשקיפות לחייב את שחרור היישום של היצרנים, כולל רצפי mRNA וכמויות ותצורות LNP. אומרים שיישום mRNA של יצרן אחד הוא אורכו ~1.2 מיליון עמודים. בתגובה לשאלות של צרכנים, הרגולטורים הציעו בתחילה בספק רב לערוך ולשחרר רק 500 עמודים בחודש שהיו לוקחים ~200 שנה. 

זה יותר מקצת אירוני לראות איך כל תהליך הפיתוח של "מהירות עיוות" ותהליך ה-EUA נמשך פחות מ שנה אחת. 

השופט הורה לשחרר 55,000 דפים ערוכים כל 30 יום, מה שייקח "רק" שנתיים. למרות שזה אולי נראה כמו מציאה יחסית - זה ממש לא. כל קצין רפואי/אנליסט רפואי בכיר של ה-FDA (כולל המחבר הנוכחי) יכול לומר לך שהרוב המכריע של יישום אינו אלא מספרים גולמיים בטבלה (כולל: ערכי מעבדה בודדים, מדידות לחץ דם, משקלי טמפרטורות וכו') הדורשים מעט/ אין עריכה מכיוון ששום שמות או מידע אחר על PHI או HIPAA לא נכללים ביישומי מוצר חדשים של ה-FDA שטרם ערכו. 

בנוסף, מכיוון שהצו של השופט לא ציין שעמודים מסוימים יקבלו עדיפות או שיש לשחררו ברצף, החלקים הקריטיים ביותר של האפליקציה, כגון בטיחות LNP, תצורות LNP, אתרי קישור של mRNA LNP, גדילי mRNA בפועל, או כמות ורצף מיליגרם/LNP לכל הזרקה של 0.3 מ"ל יכולים להיות הדפים האחרונים שישוחררו. זה יכול להאריך עוד יותר את שחרור המידע הבסיסי ביותר הדרוש למנתחי בטיחות תרופות חיצוניים, קלינאים ומדענים אחרים לצורך יצירת מודלים של מנגנונים פוטנציאליים לאותות בטיחות מדווחים. 

הזריקות של זריקות mRNA בתהליך הרגולציה העלו שאלות חשובות הן לגבי ממצאי הבטיחות המדווחים והן לגבי הרגולציה של ה-FDA בנושא ננוטכנולוגיה. זה גם העלה שאלות לגבי יצרני mRNA הטוענים שמידע מרכיבים בסיסי על המוצרים שלהם הוא "סודות מסחריים" למרות הפיתוח המימון של משלמי המסים וההזרקות עצמן. לאלו מכם שלא מכירים את הרגולציה של ה-FDA כמוני, אני יכול לומר לכם: זה לא טיפוסי.

מוצרים שאושרו על ידי ה-FDA - אפילו תרופות מדור קודם כמו אמוקסיצילין - פירטו בצורה בולטת את כל המרכיבים שלהם (כולל רשימת המרכיבים המלאה, בתוספת כמות הרכיבים הפעילים, בתוספת מפרט האם המרכיבים הם רכיבים פעילים או לא פעילים) של המוצר שלהם בתוך סימון המוצר הרשמי שלהם. הסימון הנוכחי אינו מציין בנוסף חומרים פעילים לעומת רכיבים לא פעילים, למרות העובדה ש-LNPs אולי לא להיות אינרטי קלינית/טוקסיקולוגית על פי כמה מחקרים.

ממומן במלואו על ידי משלם המס, אך מידע בסיסי על LNP ו-mRNA עוד נחשב ל"סוד מסחרי" 

אין סיבה טובה לכך שלפרמקולוגים ומדענים אחרים אין גילוי מלא על רצף mRNA, תצורות LNP ומחקרי רעילות. ליצרנים יש חסינות לאחריות על פי חוק המוכנות וההיערכות הציבורית לחירום (חוק PREP). משלמי המיסים כבר שילמו עשרות מיליארדים כל אחד ליצרנים רבים, אך אותם משלמי מסים לא היו זכאים לדעת עליו הכל, כולל ניתוח של מה שהיה בו. ואכן, יצרן אחד לבדו רכש א רווח חסר תקדים של 100 מיליארד דולר בעוד שנה אחת בלבד - מתוכם 38 מיליארד דולר היה ישירות מזריקות mRNA.

האם LNPs או mRNA Spike Proteins אחראים לאירועים שליליים הקשורים לדלקת מסכני חיים? 

מספר מחקרים הראו זאת ספייק חלבונים משני זריקות ה-mRNA or זיהום שנרכש בקהילה הם רעילים באופן תלוי מינון. מייצור שגוי או מינונים מוגזמים של זריקות mRNA עלולים להפוך את התאים של עצמו ל"ביו-זומבים" המשכפלים באופן כפייתי רק את חלבון ספייק ה-Covid הרעיל המדווח בקצב גבוה בהרבה ממה שיתרחש באמצעות זיהום Covid שנרכש על ידי הקהילה, אם יוסדר על ידי מערכת חיסון בריאה.

בעוד שמערכת חיסונית בריאה תבנה נוגדנים ותלחם בשכפול של חלקיקים נגיפיים של קוביד, ובכך תחליש את השכפול, לזריקת mRNA (בהתאם למינון) יש פוטנציאל לייצר עודף של חלבוני ספייק של קוביד - ו פוטנציאל בקצב מהיר באופן לא טבעי ביחס לשכפול ויראלי רגיל - תלוי במספר/עומס של גדילי mRNA בהזרקת חיסון. לא ידוע כמה חלקיקי LNP יש בכל מנה לפי התווית הרשמית של ה-FDA.

האם הרעילות ההיסטורית של ליפידים וננו-חלקיקים אחרים הייתה מנבאת תופעות לוואי שדווחו לאחרונה ב-VAERS וב-V-Safe? 

בנוסף לרעילות העצמאית של חלבוני ספייק ממרכיב ה-mRNA, קיימת היסטוריה מבוססת היטב של חששות בטיחות עם LNPs החל משנות ה-1990. חששות הבטיחות והרעילות הסלולרית הללו להמשיך עד עצם היום הזה. מחקרים רבים שפורסמו מתארים כיצד LNPs גורמים באופן עצמאי לרעילות וידועים להפעיל את המערכת המשלימה (דלקתית). גורם לתגובות חיסוניות, לגרום לפציעות כבד, פציעות ריאות, גירוי רדיקלים חופשיים, ותופעות לוואי פוטנציאליות עובריות בקלות עובר את מחסום השליה בשל גודלם הקטן במיוחד. 

בשנת 2018, פטיזירן (Onpattro®) הפכה לתרופה הראשונה המבוססת על ריפוי גנטי ולטיפול המאושר הראשון המועבר באמצעות LNPs. אבל תרופה זו ניתנה לאוכלוסייה מוגבלת עבור אנשים עם מחלה גנטית נדירה ביותר הנקראת עמילואידוזיס ATTR תורשתית (hATTR). ATTR היא מחלה רב-מערכתית, מתקדמת במהירות, קטלנית אחרת, המשפיעה רק על כ-50,000 אנשים ברחבי העולם, הנגרמת על ידי חלבון אנדוגני שגוי. מוצר זה לריפוי גנטי הותר לשימוש במבוגרים בלבד (לא ילדים, בנוסף לא כל המבוגרים זכאים) והוא משמש כדי שתיקה גן ספציפי - לא לתמלל חלבון ספייק מורכב. 

לאלו הזכאים שקיבלו פטיסירן (Onpattro®) היו תופעות לוואי משמעותיות שדרשו טיפול מקדים במספר תרופות אנטי דלקתיות כדי למזער את התגובות. הָהֵן דלקתי-מבוסס תגובות שליליות היו מיוחס במיוחד לננו-חלקיקים שלו. השפעות שליליות מזריקות mRNA של Covid הן גם מטבען דלקתיות. ההבדל הוא: patisiran (Onpattro®) היא שרשרת נוקלאוטידים קצרה - באורך של כ-20 רצפים.

בניגוד לכך, רצפי mRNA של Covid-19 לתעתוק חלבון הספייק (לכאורה, כלומר, התוספת הרשמי של ה-FDA לא כתוב) משתרעת אלפים של נוקלאוטידים באורך, כלומר, הזרקות mRNA של Covid יצטרכו כמות גדולה יותר באופן משמעותי של LNPs כדי להשיג יציבות, וחושפת את אותם חולים למספר גדול יותר באופן משמעותי של LNPs. 

יחד עם פטיסירן (Onpattro®) הגורם לתגובה דלקתית, ישנם מחקרים קליניים שנבדקו על ידי עמיתים המראים דומה תופעות לוואי ממוקדות דלקתיות שדווחו עם זריקות mRNA Covid כולל: איסכמי שבץ, דלקת קרום הלב ו / או דַלֶקֶת שְׁרִיר הַלֵב, בהתאם למה שמדווח ל- VAERS של ה-FDA ו-V-Safe של CDC מערכות דיווח.

האם זה חלבון הספייק אחראי או שמרכיב ה-LNP? האם זה שילוב של שניהם? לא זה ולא זה? האם זה קשור למינון? האם זה נובע מחוסר עקביות בייצור של LNP או mRNA? אִחסוּן? טיפול? שינוי של ה-LNP עם mRNA התקשרות? זה משהו אחר? 

באופן כללי, זריקות mRNA דווחו ל-VAERS של ה-FDA כאירוע הלוואי העיקרי החשוד ב יותר מ-9,000 התקפי לב, >17,000 מקרים של נכות צמיתה ו > 5,000 מקרים של דלקת שריר הלב ודלקת קרום הלב דווח בארה"ב בלבד. השכיחות העולמית המוטרפת יכולה להיות גדולה פי מאות (או אולי אלפי) מונים. גרוע עוד יותר: על פי יותר מתריסר מחקרים שפורסמו, (כולל מחקר שנערך לאחרונה במימון ה-FDA מהרווארד) מספרי אירועי הלוואי שדווחו ב-VAERS של ה-FDA מייצגים פחות מאחוז אחד מתופעות הלוואי של החיסון שעלולות להתרחש בפועל. 

<br> סיכום

לסיכום, זריקות mRNA הן טכנולוגיה מורכבת וחדישה, ועשויות להיות להן השפעות קליניות, פרמקולוגיות וטוקסיקולוגיות לא ממומשות. שיבוש אותם דרך מקוצר/תהליך אישור/אישור מזורז שהיה לא שקוף העלה שאלות מתמשכות לגבי בטיחות LNP, עקביות ומדיניות הרגולציה הכוללת של ה-FDA בנושא ננוטכנולוגיה. 

זריקות LNP/mRNA הובילו גם למספרים גבוהים של תופעות לוואי חמורות הקשורות לטיפול בחולים, כולל אשפוזים, נכויות קבועות ומקרי מוות, כמפורט ב-VAERS וב-CDC בעבר. מערכת דיווח V-safe עם תריס (נראה ש-V-safe חזר, אבל היה סגור במשך חודשים). ציר הזמן המקוצר והממהר המשמש לאישור מוצר mRNA/LNP מורכב וחדשני היה צריך להוביל לבדיקה פנימית מדעית גדולה יותר באופן משמעותי על ידי פקידי בריאות הציבור הפדרליים של אמריקה, הרבה לפני אישורים ומנדטים ממשלתיים. 

לא יצרנים וגם סוכנויות ממשלתיות לא אומרים הרבה על הממצאים הקליניים של הזרקות mRNA/LNP הקשורות לדיווח על מסד נתונים מלבד אישור בטיחותן והחזרת וריאציה כלשהי של מתאם אינו סיבתיות. האם זה אומר שהאמריקאים צפויים להתעלם ממאות אלפי דיווחים על תופעות לוואי של הזרקת Covid-19? אם כן, אז מה הטעם לאסוף אותם מלכתחילה?

ובכל זאת, אם לאמריקאים יש את האומץ לשאול שאלות על הנרטיב "הבטוח והיעיל", נראה שמתייחסים אליו כחילול קודש על ידי מנהלי בתי חולים, מעסיקים גדולים, פקידי ממשל - אפילו צבא ארה"ב. 

האם כל הפיתוח הקטוע, הבדיקה, הסקירה, האישור וממצאי הבטיחות הבאים של זריקות mRNA/LNP היו טקס קדוש מעבר מטרה שאלה או ביקורת אלטרואיסטית? 

למדענים וקלינאים רבים עדיין יש שאלות בסיסיות ללא מענה. למרבה הצער, הם פשוט יצטרכו להמתין עוד שנה (או יותר) להיענות של ה-FDA לצו הגילוי של בית המשפט. האמריקאים יכולים רק לקוות שכאשר יגיע סוף סוף המועד האחרון לבית המשפט, הרגולטורים לא יגיעו ערכו אותו בצורה אבסורדית בצורה מוגזמת עד כדי כך שהוא קומי לא קוהרנטי, כפי שעשו בעבר (ראה עריכות לדוגמה בקישור הקודם). 

בינתיים, שאלות הבטיחות הרגולטוריות, הקליניות והרגולטוריות הלגיטימיות הללו לא הובילו להפסקה רגולטורית, מדעית או אפידמיולוגית מהורהרת בהתקדמות מלאה. סתיו 2023 EUS, והמלצות CDC של "כולם מעל 6 חודשים ומעלהזקוק לזריקות mRNA חדשות ומעודכנות.