סקירה ונתיחה של שני מחקרי חסינות לקורונה

כמה יעילה חסינות לאחר החלמת קוביד ביחס לחיסון? א מחקר ישראלי מאת גזית ואח'. מצאו שלמחוסנים יש סיכון גבוה פי 27 לזיהום סימפטומטי מאשר לקוביד שהחלים. יחד עם זאת, הסיכון של המחוסנים היה גבוה פי תשעה להתאשפז בגלל קוביד. לעומת זאת, א מחקר CDC מאת Bozio et al. טוען שלקוביד שהחלים יש סיכוי גבוה פי חמישה להתאשפז בגלל קוביד מאשר המחוסנים. שני המחקרים לא יכולים להיות נכונים. 

עבדתי על אפידמיולוגיה של חיסונים מאז שהצטרפתי לפקולטה בהרווארד לפני כמעט שני עשורים בתור ביוסטטיסטיקאי. מעולם לא ראיתי סתירה כה גדולה בין מחקרים שאמורים לענות על אותה שאלה. במאמר זה אני מנתח בקפידה את שני המחקרים, מתאר כיצד הניתוחים שונים ומסביר מדוע המחקר הישראלי אמין יותר. 

המחקר הישראלי

במחקר הישראלי עקבו החוקרים אחר 673,676 אנשים מחוסנים שידעו שלא חלו בקוביד ו-62,833 אנשים שהחלימו מקוביד לא מחוסנים. השוואה פשוטה של ​​שיעורי הקוביד הבאים בשתי הקבוצות הללו תהיה מטעה. סביר להניח שהמחוסנים מבוגרים יותר, ומכאן נוטים יותר לסבול ממחלה סימפטומטית, מה שנותן לקבוצת קוביד שהחלימה יתרון לא הוגן. במקביל, החולה המחוסן הטיפוסי קיבל את החיסון זמן רב לאחר שהחולה הטיפוסי של קוביד חלה. רוב החולים שהחלימו בקוביד קיבלו את הזיהום עוד לפני שהחיסון היה זמין. מכיוון שהחסינות יורדת עם הזמן, עובדה זו תיתן יתרון לא הוגן לקבוצה המחוסנת. 

כדי לבצע השוואה הוגנת וחסרת פניות, על החוקרים להתאים חולים משתי הקבוצות על גיל וזמן מאז החיסון/מחלה. זה בדיוק מה שעשו מחברי המחקר, והתאימו גם לפי מגדר ומיקום גיאוגרפי.  

לצורך הניתוח הראשוני, מחברי המחקר זיהו קבוצה עם 16,215 אנשים שהחלימו מקוביד ו-16,215 אנשים תואמים שחוסנו. המחברים עקבו אחר קבוצות אלה לאורך זמן כדי לקבוע לכמה מהם אבחנה סימפטומטית של מחלת Covid לאחר מכן. 

בסופו של דבר, 191 חולים בקבוצת המחוסנים ו-8 בקבוצת קוביד שהחלימו חלו במחלת קוביד סימפטומטית. מספרים אלו פירושם שלחוסנים היה סיכוי גבוה פי 191/8=23 ללקות במחלה סימפטומטית לאחר מכן מאשר הקוביד החלים. לאחר התאמת הניתוח הסטטיסטי למחלות נלוות בניתוח רגרסיה לוגיסטית, הכותבים מדדו סיכון יחסי של 27 עם רווח סמך של 95% בסבירות גבוהה פי 13 ל-57 עבור החוסנים. 

המחקר בחן גם אשפוזים של קוביד; שמונה היו בקבוצת המחוסנים, ואחד מקרב הקוביד החלים. מספרים אלו מרמזים על סיכון יחסי של 8 (95% CI: 1-65). לא היו מקרי מוות באף אחת מהקבוצות, מה שמראה שגם החיסון וגם החסינות הטבעית מספקים הגנה מצוינת מפני תמותה. 

זהו מחקר עוקבה אפידמיולוגי פשוט ומתבצע היטב שקל להבין ולפרש. המחברים התייחסו למקור העיקרי של הטיה באמצעות התאמה. הטיה פוטנציאלית אחת שהם לא התייחסו אליה (כפי שזה מאתגר לעשות) היא שאולי סובלים מקוביד קודם לכן היו צפויים להיחשף בעבר דרך עבודה או פעילויות אחרות. מאחר שהם היו בסבירות גבוהה יותר להיחשף בעבר, ייתכן שהם גם נחשפו במהלך תקופת המעקב. זה יוביל להערכת חסר של הסיכונים היחסיים לטובת חיסון. יתכן גם סיווג שגוי אם חלק מהחוסנים סבלו מקוביד שלא ביודעין. זה גם יוביל לחוסר הערכה. 

מחקר ה-CDC

מחקר ה-CDC לא יצר קבוצה של אנשים לעקוב אחריהם לאורך זמן. במקום זאת, הם זיהו אנשים מאושפזים עם תסמינים דמויי קוביד, ואז הם העריכו כמה מהם נבדקו חיוביים לעומת שליליים לקוביד. בקרב המחוסנים, 5% נמצאו חיוביים, בעוד שזה היה 9% בקרב הקוביד שהחלימו. מה זה אומר? 

למרות שהמחברים לא מזכירים זאת, הם מאמצים א הלכה למעשה עיצוב בקרת מקרה. למרות שאינו חזק כמו מחקר עוקבה, זהו עיצוב אפידמיולוגי מבוסס היטב. הראשון ללמוד כדי להראות שעישון מגביר את הסיכון לסרטן ריאות השתמשו בתכנון של מקרה בקרה. הם השוו חולים מאושפזים עם סרטן ריאות ומצאו יותר מעשנים בקבוצה זו בהשוואה לחולים שאינם סרטניים, ששימשו כביקורת. שימו לב שאם הם היו מגבילים את קבוצת הביקורת לאנשים עם (נניח) התקפי לב, הם היו עונים על שאלה אחרת: האם עישון הוא גורם סיכון גדול יותר לסרטן ריאות מאשר להתקפי לב. מאחר שעישון הוא גורם סיכון לשתי המחלות, הערכת סיכון כזו תהיה שונה מזו שמצאו.  

במחקר ה-CDC על חסינות קוביד, המקרים הם אותם חולים המאושפזים בשל מחלת קוביד, עם תסמינים דמויי קוביד ובדיקה חיובית. זה מתאים. הביקורות צריכות להוות מדגם מייצג מהאוכלוסייה ממנה הגיעו חולי הקוביד. למרבה הצער, זה לא המקרה מכיוון שאנשים שליליים לקוביד עם תסמינים דמויי קוביד, כמו דלקת ריאות, נוטים להיות מבוגרים יותר ושבריריים עם מחלות נלוות. הם גם נוטים יותר לקבל חיסון. 

נניח שרצינו לדעת אם השקת החיסון הגיעה בהצלחה לא רק לאנשים מבוגרים אלא גם תשושים עם מחלות נלוות. במקרה זה, נוכל לערוך מחקר עוקבה מותאם לגיל כדי לקבוע אם המחוסנים נוטים יותר להתאשפז בשל בעיות נשימה שאינן קוביד, כגון דלקת ריאות. זה יהיה מחקר מעניין לעשות. 

הבעיה היא שמחקר ה-CDC אינו עונה לא על השאלה הישירה האם חיסון או החלמת קוביד טובים יותר בהפחתת הסיכון למחלת קוביד שלאחר מכן, וגם לא האם השקת החיסון הגיעה בהצלחה לחלשים. במקום זאת, הוא שואל למי מבין שני אלה יש את גודל האפקט הגדול יותר. זה עונה אם חיסון או החלמה מקוביד קשורים יותר לאשפוז קוביד או אם זה קשור יותר לאשפוזים אחרים מסוג נשימתי. 

בואו נסתכל על המספרים. מתוך 413 המקרים (כלומר, חולים חיוביים לקוביד), 324 חוסנו, בעוד 89 חולים לקוביד. זה לא אומר שהמחוסנים נמצאים בסיכון גבוה יותר מכיוון שייתכן שיש יותר מהם. כדי לשים את המספרים הללו בהקשר, עלינו לדעת כמה באוכלוסיית הרקע חוסנו לעומת קוביד החלימו. המחקר אינו מספק או משתמש במספרים אלה, למרות שהם זמינים לפחות מחלק משותפי הנתונים, כולל HealthPartners ו-Kaiser Permanente. במקום זאת, הם משתמשים בחולים שליליים לקוביד עם תסמינים כמו קוביד כקבוצת הביקורת שלהם, מתוכם היו 6,004 מחוסנים ו-931 קוביד החלימו. עם המספרים הללו ביד, נוכל לחשב יחס סיכויים לא מותאם של 1.77 (לא דווח בעיתון). לאחר התאמות משתני משנה, יחס הסיכויים הופך ל-5.49 (95% CI: 2.75-10.99). 

בהתעלם ממשתני משנה לעת עתה, נסתכל על המספרים הלא מותאמים ביתר פירוט למטרות המחשה. העיתון אינו מדווח כמה מחוסנים והחלימו מקוביד יש באוכלוסייה בסיכון לאשפוז עם תסמינים דמויי קוביד. אם היו 931,000 קוביד שהחלימו ו-6,004,000 מחוסנים (87%), אז הפרופורציות זהות לאלו של הביקורות, והתוצאות תקפות. אם במקום זאת, היו (נניח) 931,000 קוביד החלימו ו-3,003,000 מחוסנים (76%), אז יחס הסיכויים היה 0.89 במקום 1.77. אין דרך לדעת את האמת ללא מספרי האוכלוסייה הבסיסיים הללו, אלא אם כן מוכנים להניח שאלו המאושפזים בשל תסמינים דמויי קוביד מבלי שיש להם קוביד הם מייצגים את אוכלוסיית הרקע, מה שסביר להניח שהם לא יהיו. 

עם אוכלוסיית רקע כדי להגדיר עוקבה, עדיין יש להתאים לגיל ולמשתנים אחרים כמו במחקר הישראלי. חלקם עשויים לטעון כי החולים המאושפזים השליליים של קוביד עם תסמינים דמויי קוביד הם קבוצת ביקורת מתאימה מכיוון שהם מספקים מדגם מייצג יותר של האוכלוסייה בסיכון לאשפוז קוביד. זה אולי נכון בחלקו בהשוואה לניתוח לא מותאם, אבל הטיעון שגוי מכיוון שהוא אינו מתייחס לסוגיית המפתח של השאלה הרפואית הרלוונטית הנשאלת. יש גם קשר בין התחסנות/החלמה לאשפוז קוביד וגם קשר בין התחסנות/החלמה לאשפוז ללא קוביד. במקום להעריך את הראשון, שמעניין מאוד את מדיניות הבריאות, מחקר ה-CDC מעריך את הניגוד בין השניים, שאינו מעניין במיוחד. 

מחקר ה-CDC מתאים למשתנים כמו גיל, אך ההליך אינו פותר את הבעיה הסטטיסטית הבסיסית הזו ואף עלול להחמיר אותה. אנשים תשושים נוטים יותר להתחסן, בעוד שאנשים פעילים נוטים יותר להתאושש מקוביד, ואף אחד מהם אינו מותאם כראוי. עם ניתוח הניגודיות, יש גם יותר בלבול שיש להתאים עבורו: הן הבלבול הקשור לחשיפות ולאשפוזים של קוביד והן הבלבול הקשור לחשיפות ולאשפוזים שאינם קוביד. זה מגדיל את הפוטנציאל לתוצאות מוטות. 

אמנם לא הבעיה העיקרית, אבל יש עוד עובדה מוזרה לגבי העיתון. התאמות של משתנים משתנים בדרך כלל ישנו מעט את הערכות הנקודות, אבל זה יוצא דופן לראות שינוי גדול כמו זה מ-1.77 ל-5.49 שנצפה במחקר ה-CDC. כיצד ניתן להסביר זאת? זה בטח בגלל שחלק מהמשתנים שונים מאוד בין המקרים והבקרות. יש לפחות שניים מהם. בעוד ש-78% מהחוסנים הם מעל גיל 65, 55% מהחלימו מקוביד הם צעירים מגיל 65. מדאיגה אף יותר היא העובדה ש-96% מהחוסנים אושפזו במהלך חודשי הקיץ של יוני עד אוגוסט, בעוד ש-69% מהמחוסנים. קוביד שהחלים אושפזו בחודשי החורף והאביב מינואר עד מאי. משתנים לא מאוזנים כאלה מותאמים בדרך כלל בצורה הטובה ביותר לשימוש בהתאמה כמו במחקר הישראלי.

אפידמיולוגים מסתמכים בדרך כלל על מחקרי מקרה-ביקורת כאשר נתונים אינם זמינים עבור קבוצה שלמה. לדוגמה, באפידמיולוגיה תזונתית, חוקרים מרבים להשוות את הרגלי האכילה של חולים עם מחלת עניין לעומת מדגם של נציגי ביקורת בריאים. מעקב אחר הרגלי האכילה של קבוצה לאורך תקופות ארוכות הוא מסורבל ויקר מדי, ולכן מחקר מקרה בקרה מבוסס שאלון יעיל יותר. עבור מחקר חסינות זה, אין רציונל למחקר מקרה-ביקורת מכיוון שנתוני עוקבה זמינים ממספר שותפים לנתונים של CDC. מפתיע ש-CDC בחרה בתכנון של בקרת מקרה ולא בעיצוב הקוהורט המוטה פחות שנבחר על ידי המחברים הישראלים. ניתוח כזה יענה על שאלת העניין ואולי היה נותן תוצאה שונה יותר בקנה אחד עם המחקר הישראלי. 

האם צריך לחסן את הקוביד שהחלים?

המחקר הישראלי השווה גם את קוביד שהחלים עם ובלי החיסון. לשתי הקבוצות היה סיכון נמוך מאוד לקוביד, אך לחוסנים היה סיכון נמוך ב-35% למחלה סימפטומטית (95% CI: נמוך ב-65% עד 25% יותר), מה שיכול להעיד על כך שיש גם סיכון נמוך יותר לאשפוזים. למרות שאינם מובהקים סטטיסטית, חיסונים עשויים לספק הגנה נוספת מעל ההגנה החזקה ממילא מפני חסינות טבעית. אם אושר על ידי מחקרים אחרים, זו שאלה של יתרונות וסיכונים, גם תוך התחשבות בתגובות השליליות של החיסון. עבור אדם בסיכון גבוה, הפחתה של 35% היא יתרון משמעותי, אם כי הרבה פחות מיעילות החיסון עבור אלה שלא חלו בקוביד. עבור אדם בסיכון נמוך, הכולל את רוב האנשים עם חסינות טבעית, הפחתת סיכון של 35% היא שולית יותר מבחינת הסיכון המוחלט. 

כהמחשה למושג זה, מרקחת יומית שהפחיתה את הסיכון לסרטן ב-35% תהיה תרופת פלא בעלת חשיבות עצומה שכולם צריכים לקחת גם אם היה לה טעם נורא. מצד שני, מכשיר הליכה מסורבל שהפחית את הסיכון להיהרג מברק ב-35% לא יהיה מושך. הסיכון כבר זעום ללא המכשיר. דוגמה זו ממחישה את החשיבות של הסתכלות לא רק על סיכונים יחסיים אלא גם על סיכונים מוחלטים וניתנים לייחס. 

מסקנות

בנוגע לקוביד שהחלים, ישנן שתי בעיות מרכזיות בבריאות הציבור. 1. האם הקוביד החלים ירוויח גם מהחיסון? 2. האם צריך להיות דרכוני חיסונים ומנדטים המחייבים להתחסן כדי לעבוד ולהשתתף בחברה? 

מחקר ה-CDC לא התייחס לשאלה הראשונה, בעוד שהמחקר הישראלי הראה יתרון קטן אך לא מובהק סטטיסטית בהפחתת מחלת קוביד סימפטומטית. מחקרים עתידיים ישפוך אור נוסף על הנושא הזה. 

בהתבסס על העדויות המוצקות מהמחקר הישראלי, לקוביד שהחלימו יש חסינות חזקה ומתמשכת יותר כנגד מחלת קוביד מאשר לחיסון. מכאן שאין כל סיבה למנוע מהם פעילויות המותרות למחוסנים. למעשה, זה מפלה. 

רבים מהקוביד שהחלימו נחשפו לנגיף כעובדים חיוניים במהלך שיא המגיפה לפני שהחיסונים היו זמינים. הם שמרו על שאר החברה, עיבדו מזון, העבירו סחורה, פרקו ספינות, איסוף אשפה, שיטור רחובות, תחזוקת רשת החשמל, כיבוי שריפות וטיפלו בזקנים ובחולים, אם למנות כמה. 

כעת הם מפוטרים ומודרים למרות שיש להם חסינות חזקה יותר מאשר מנהלי עבודה מהבית המחוסנים שמפטרים אותם.