כיצד חיסון יעיל ביותר הופך לחיסון בינוני - או גרוע מכך

מלבד הונאה שזוהתה, אין ביקורת חזקה יותר על מחקר מאשר הפרכת תוצאת המפתח באמצעות נתוני המחקר. ההזדמנות הזו לא מתעוררת לעתים קרובות.

אני מציג דוגמה בולטת, הנוגעת ל מחקר מישראל. מנסה להיות שיטתי, המאמר שלי קצת על הצד הארוך, אבל ההשלכות בסוף הן קיצוניות ורחבות.

גולדין וחב'. העריך את היעילות של חיסון פייזר על מספר תוצאות הקשורות לקוביד, כולל מוות, בדיירים במוסדות סיעודיים בישראל (גיל ממוצע של 83 שנים). המחזור הגדול (מעל 43,000) היה מוטה מאוד כלפי תושבים מחוסנים (90 אחוז). רק כ-4,000 תושבים לא חוסנו.

באמצעות שיטה סטטיסטית הנקראת ניתוח הישרדות, המחברים דיווחו על שני ערכים מותאמים לגיל של יעילות החיסון (VE) נגד מוות הקשור לקוביד:

בדילוג על עשרה ימים לאחר המנה הראשונה, VE היה 72 אחוז.

בדילוג על כשבעה ימים לאחר המנה השנייה, VE היה 85 אחוז.

גולדין וחב'. גם ניתחו מוות מכל הסיבות כנקודת קצה, שחוקרים רבים השמיטו. והכי חשוב, שניים מהנתונים שלהם (להלן) מראים את המספר המצטבר של מקרי מוות מקוביד וכל מקרי המוות בכמה נקודות זמן - שמהן נוכל לחשב את המספר המצטבר של לא קוביד אנשים שנפטרו. הנתונים האחרונים הוסתרו באופן עקבי במחקרים על יעילות החיסון.

יתרה מכך, יש לנו נתוני תמותה מאז "תאריך מדד", התאריך בו הוזרק המנה הראשונה. אנחנו יכולים לנתח את הנתונים כפי שהיה צריך לנתח אותם. אין דילוגים.

מקור: גולדין וחב'.

מסיבה כלשהי, נקודות הזמן למוות מקוביד אינן תואמות בדיוק את נקודות הזמן של כל מקרי המוות, אך הן אינן רחוקות מדי זו מזו (איורים למעלה). לכן, ניתן להעריך באופן סביר את מספר מקרי המוות מקוביד בנקודות הזמן למוות מכל סיבה (30 ימים, 60 ימים וכו') על ידי אינטרפולציה. לאחר מכן, הפחתת מספר מקרי המוות מקוביד ממקרי מוות מכל הסיבות חושפת נתון מכריע: מספר מקרי המוות שאינם מקוביד.

הטבלאות העמוסות שלי למטה מציגות את המספר המצטבר של מקרי מוות (קוביד, לא קוביד) בתושבים מחוסנים ותושבים לא מחוסנים עד סוף המעקב (5 חודשים), ולפי שלוש נקודות זמן ביניים. באמצעות ניתוח פשוט, שנקרא באופן רשמי "שכיחות מצטברת", חישבתי את הסיכון של שני סוגי המוות בתושבים מחוסנים (כחול) ולא מחוסנים (אדומים).

הטבלה העליונה מראה שהסיכון למוות מקוביד היה גבוה יותר באופן עקבי אצל לא מחוסנים מאשר אצל מחוסנים, אבל התוצאה המפתיעה מתגלה בטבלה התחתונה: זה היה המקרה גם לגבי מוות שאינו מקוביד! שיעור התמותה מגורמים שאינם קוביד ב-4,114 דיירים לא מחוסנים בבתי אבות בישראל היה פי 3 עד 7 משיעור התמותה אצל עמיתיהם המחוסנים, בהתאם לזמן המעקב. או להיפך - שיעור התמותה מסיבות שאינן קוביד היה משמעותי להוריד בדיירי בית אבות שחוסנו נגד קוביד. התוצאה המדהימה הזו נראית בשלב מוקדם, תוך חודש מהמנה הראשונה.

האם חיסון פייזר מגן מפני מוות מסיבות שאינן קוביד?

עדיין לא שמענו מישהו טוען את הטענה.

אם לא, מה ההסבר?

זה פשוט ולא מדהים בכלל. ההחלטה של ​​מי לֹא החיסון לא היה אקראי. זה בוודאי מבוסס על שיקולים רפואיים סבירים, במיוחד תוחלת חיים. למשל, מה הכשרון של חיסון בן 90 הסובל מדמנציה מתקדמת וסרטן גרורתי?

אותם 4,114 תושבים לא מחוסנים היו חולים יותר מלכתחילה. תוחלת החיים שלהם הייתה קצרה יותר, ללא קשר לזיהום אפשרי ב-SARS-CoV-2, וזו הסיבה שהתמותה שלהם ללא קוביד הייתה גבוהה פי כמה.

נאמר אחרת, השתייכות לקבוצה הלא מחוסנת הייתה סמן כללי לבריאות לקויה יותר. או להיפך - השתייכות לקבוצת המחוסנים הייתה סמן לבריאות טובה יותר. זה בממוצע, כמובן.

התופעה שאנו צופים כאן נקראת הטיית "מחסן בריא"., והוא מתועד היטב בספרות המחקר, עוד מהחיסונים נגד שפעת. ההטיה חזקה מאוד אצל דיירים קשישים תשושים בבתי אבות, אבל היא נראית בכל קבוצות הגיל מכלל האוכלוסייה.

ההשלכה של תופעת ה"מחוסנים בריאים" - כאשר מעריכים את יעילות החיסון - נקראת הטיה מבלבלת. השוואה נאיבית של תמותה מקוביד בקרב אנשים מחוסנים ואנשים לא מחוסנים, גם אם מותאמת לגיל, היא מטעה מאוד מכיוון שלאחרונים יש סיכון גבוה יותר למוות להתחיל עם. לפחות לחלק מהתמותה הגבוהה יותר שלהם מקוביד, אם לא כולם, אין שום קשר לאי-חיסון. הם פשוט אנשים חולים יותר.

אפילו גולדין ואח'. מודעים להטיה, לה הם מקדישים משפט אחד ממש בסוף המאמר:

"ייתכן שהקבוצה הלא מחוסנת סבלה מיותר מחלות נלוות, מה שהוביל אותם להיות רגישים יותר לזיהום ולמוות של SARS-CoV-2, ובכך גורם ליעילות החיסון להיראות גבוהה יותר ממה שהיא בפועל.." [ההטייה שלי]

יש חוקרים שחושבים שההטיה פועלת בכיוון ההפוך (המכונה הטיה מבלבלת לפי אינדיקציה), לפיה יש סיכוי גבוה יותר שהאדם הלא בריא יתחסן בגלל שהוא בסיכון. ללא קשר, ההשפעה נטו של הטיית מחוסנים בריאים והטיה מבלבלת לפי אינדיקציה, אם האחרונה קיימת, מוצגת בטבלה התחתונה (למעלה): לאלו שחוסנו הייתה תמותה נמוכה משמעותית ללא קוביד. הם בטח היו בריאים יותר, בממוצע, לא להיפך.

הטבלה שלהלן מציגה את יחס הסיכון וה-VE נגד מוות מקוביד, כפי שחושבו מהנתונים בטבלה העליונה הקודמת. VE הוא בסביבות 80 אחוז בחישוב בנקודות זמן שונות, והחישוב הפשוט שלי עבור כל המעקב (82 אחוז) דומה לתוצאה העיקרית של Goldin et al. (85 אחוז). נזכיר כי כל ההערכות הללו הן גרסאות מעוותות (מוטות) של האמת בשל ההטיה הבריא של המחוסנים (ובהנחה בתמימות שאין מקורות נוספים להטיה).

והכי חשוב, הנתונים על הסיכון למוות שאינו מקוביד מאפשרים תיקון ראשוני של הערכות אלו, וזה בהחלט עדיף על בלי תיקון בכלל. השיטה מוסברת בצורה הטובה ביותר על ידי דוגמה פשוטה.

נניח שה- לכאורה הסיכון למוות מקוביד גבוה פי שניים אצל לא מחוסנים מאשר אצל מחוסנים, כלומר יחס סיכון מוטה של ​​0.5 לטובת המחוסנים, ו-VE מוטה של ​​50 אחוז. נניח שאנו מגלים שהסיכון למוות מסיבות שאינן קוביד is גם גבוה פי שניים בלא מחוסן. מה זה מרמז?

החיסון לא עשה שום הבדל. זה לא השפיע על מוות קוביד. סיכון פי שניים למוות מקוביד הוא הסיכון הצפוי "בסיסי" למוות אצל לא מחוסנים מכיוון שהם בדרך כלל חולים יותר. מחוסנים או לא, היה להם סיכון פי שניים למוות מקוביד מאשר לעמיתיהם המחוסנים - בדיוק כמו הסיכון הכפול שלהם למוות מסיבות שאינן קוביד. יש לתקן את יחס הסיכון המוטה של ​​0.5 (VE=50 אחוז) ל-1 (VE=0 אחוז).

כדי לקבל יחס סיכון של 1, מיחס סיכון מוטה של ​​0.5, עלינו להכפיל את 0.5 ב-2, שניתן לכנותו גורם ההטיה. גורם ההטיה לוכד את הסיכון הגבוה יותר למוות באלה שלא חוסנו. ניתן להעריך זאת על פי יחס הסיכון של תמותה ללא קוביד, בהשוואה בין הלא מחוסנים לעמיתיהם המחוסנים.

בדוגמה הפשוטה שלי, שיטת התיקון ביטלה את ההשפעה המשוערת של חיסון. כפי שנראה בהמשך, התוצאה יכולה להיות כל דבר מ-VE מוחלש ל-VE שלילי, כאשר חיסון כביכול מועיל למעשה מזיק.

הטבלה שלהלן מציגה את גורם ההטיה במחקר של Goldin et al. לפי זמן המעקב, יחד עם יחס הסיכון המתוקן, וה-VE המתוקן. לדוגמה, על פני כל המעקב דיירים לא מחוסנים בבתי אבות בישראל היו בסיכון גבוה פי 3.5 למות מסיבות שאינן קוביד מאשר דיירים מחוסנים (גורם הטיה של 3.5). הכפלת יחס הסיכון המוטה של ​​0.18 ב-3.5 שינתה את יחס הסיכון ל-0.63 והפחיתה את VE מ-82% ל-37%.

כמעט כל מקרי המוות מקוביד הצטברו עד החודש השלישי (888 מתוך 899). ואכן, ה-VE המוטה היה בעצם זהה (81 אחוז). מאחר שמקדם ההטיה היה גבוה יותר (4.1), ה-VE המתוקן עומד כעת על 22%.

בין אם VE היה 22 אחוז או 37 אחוז - זה חיסון בינוני. ותוצאות גרועות יותר צפויות.

האומדנים המוטים של VE עלו באופן מינימלי לאורך זמן (מ-78 ל-82 אחוז). גורם ההטיה, לעומת זאת, ירד מ-7.3 בחודש המעקב הראשון ל-3.5 לאורך כל המעקב, מה שלא קשה מדי להסביר. בהתחשב בתוחלת החיים הקצרה יותר של העוקבה הלא מחוסנת, החברים הפגיעים ביותר בקבוצה זו מתו מוקדם יותר. האנשים הנותרים היוו בהדרגה קבוצת הישרדות "בריאה" יותר, ובכך צמצמו את פער התמותה ללא קוביד בין לא מחוסנים לחוסנים.

בסוף החודש הראשון גורם ההטיה היה 7.3 ובסוף החודש השני הוא היה 5.2, בעוד שיחס הסיכון המוטה היה דומה. כתוצאה מכך, אנו רואים השפעה מזיקה של חיסון פייזר בחודש הראשון, והשפעה בטלית הכוללת עד סוף החודש השני. זה שלילי ואפס VE, בהתאמה, נגד מוות קוביד.

כאשר ההסקה תלויה מאוד בכמות הנתונים - אין יעילות בחודש השני לעומת יעילות של 22% עד 37% עם מעקב ארוך יותר - יש לנו כלל אצבע: ההסקה חזקה יותר היכן שיש לנו רוב של הנתונים, לא לאחר הוספת עוד כמה תצפיות. כ-95 אחוז מכלל מקרי המוות מקוביד התרחשו בחודשיים הראשונים (שורה ראשונה בטבלה למעלה).

שיטת התיקון אינה מושלמת, והתוצאה תלויה בערך גורם ההטיה (הערכה בפני עצמה). עם זאת, סיכון מוגבר למוות מקוביד במהלך תקופה מוקדמת שלאחר החיסון תואם עם נתונים אחרים. ואכן, כלי חדשות בישראל דיווחו על התפרצויות של הידבקות בקוביד בבתי אבות זמן קצר לאחר תחילת מבצע החיסונים.

להלן שתי פסקאות מתורגמות מא דיווח חדשות, מתאריך 14 בינואר 2021, כשלושה שבועות לתוך הקמפיין:

"שוב כשל בבתי אבות: במקביל לחלוקת המנה השנייה של חיסוני COVID-19, המגיפה מכה קשות במוסדות שבהם מתגוררים קשישים. בשבועיים האחרונים נרשמו התפרצויות בלא פחות מ-160 מוסדות גריאטריים, ו-1,098 מקרים מאושרים חדשים התגלו בקרב דיירי מוסדות המורשים על ידי משרד הבריאות בלבד.

במקביל לעלייה במספר החולים בבתי אבות ובמרכזי דיור מוגן, הפסיקה בשבועיים האחרונים "מגן בכיר" [כוח משימה לניהול קוביד בבתי אבות] את פרסום הדו"ח היומי על נתוני תחלואה בקוביד במוסדות גריאטריים באתר משרד הבריאות".

למה הפסיקו לדווח? האם הם גם ראו זינוק במוות קוביד של דיירים מחוסנים בבתי אבות במהלך החודש הראשון של הקמפיין?

בין אם לחיסון פייזר הייתה יעילות שלילית תלוית זמן, ללא יעילות או יעילות בינונית - היעילות המצוינת נגד מוות מקוביד, כפי שדווח על ידי Goldin וחב', הייתה שקרית. בהנחה שמסקנה זו אינה ערערת, מהן ההשלכות?

חלק מהקוראים עשויים לחשוב שההפרכה של מחקר אחד לא אומרת הרבה. גולדין וחב'. טועים, אך ישנם מחקרים אחרים התומכים בנרטיב של "חיסון יעיל ביותר" באוכלוסייה הפגיעה. לא הראינו שגם התוצאות מאותם מחקרים היו שקריות.

לא כך עובד מסקנות דדוקטיביות. אם הוכח כי VE נגד מוות מקוביד רחוק מלהיות "יעיל במיוחד" במחקר אחד על קשישים תשושים, אנו חייב להסיק שכל שאר המחקרים שדיווחו על VE דומה או טוב יותר הם גם שקריים - מעוותים גם הם על ידי הטיה של מחוסנים בריאים. אחרת, עלינו להניח הנחה בלתי מתקבלת על הדעת: למרות הטיה חמורה, משחק המקרה יצר באורח פלא את ה-VE האמיתי במחקר של Goldin et al.

מה צריך לקרות אחר כך?

ראשית, המאמר של Goldin et al. צריך לחזור בו.

שנית, יש להפסיק את החיסון של קשישים תשושים עם חיסוני קוביד מעודכנים.

שלישית, סוכנויות בריאות ציבוריות צריכות ליזום בקשה לבקשות (RFA) לניסויים אקראיים מבוקרי פלצבו של חיסוני קוביד בבתי אבות - עם קוביד ותמותה מכל הסיבות כנקודות קצה.

ניסויים כאלה מוצדקים מבחינה מדעית מכיוון שדיירי בתי אבות, האוכלוסייה הפגיעה ביותר, הודחו מהניסויים המקוריים (שבהם המוות לא היה נקודת קצה). יתרה מכך, ניסויים אקראיים באוכלוסייה ייחודית זו הופכים למחייבים מבחינה אתית כאשר מתקנים VE נגד מוות מקוביד מנתוני תצפית נעים בין בינוניים לשליליים, וישנם מקרי מוות הקשורים לחיסון.

כמובן שכל האמור לעיל רלוונטי וישים ביקום אחר.