לקבל צילום קוביד חדש? הראיות מצביעות אחרת

הסתיו מגיע ומכונת התעמולה של קוביד, המופעלת על ידי יצרני חיסוני קוביד, כבר כאן. ללא ניסוי אחד של היעילות נגד מוות, ננו-חלקיקים שומנים המכילים mRNA ואולי יותר (שארית DNA?) יתווספו ככל הנראה לחיסון שפעת רגיל מדי חורף. אולי כבר בחורף הזה כבר לא יקראו להם מנות דחף.

לכן זה הזמן המתאים לבחון מחדש את הטענות על יעילות גבוהה של הבוסטר הראשון, שהתווסף לפרוטוקול שתי הזריקות לפני שני חורפים. בעזרת נתונים אמפיריים משלושה מקורות, אבחן כאן מה נותר לאחר מתן חשבונות להטיה הבריאים של מחוסנים (שיסבירו) ואראה מאפיינים מיוחדים של הנתונים המצביעים על בעיות אמידה עמוקות עוד יותר. לאחר מכן, אדון בהטיה נוספת, הנקראת סיווג שגוי דיפרנציאלי, שלא ניתן להסיר בקלות.

בהתחשב בשתי ההטיות הללו (ייתכן שיהיו אחרות), היעילות האמיתית של הבוסטר הראשון הייתה איפשהו בין בינונית לאפס, ואי אפשר לצמצם את הטווח הזה. לכן, כל אותם מחקרים תצפיתיים על יעילות המאיץ היו חסרי תועלת.

לצילום קוביד חדש בכל חורף, בין אם נקרא בוסטר ובין אם לא, אין בסיס אמפירי. הנטל להוכיח יעילות נגד מוות מוטל על פקידי בריאות הציבור, וכל דבר פחות מניסוי אקראי אינו מקובל.

הטיית המחוסנים הבריא

הקדשתי לכמה מאמרים הנושא הזה, שניתן לסכם כך:

השוואה נאיבית של תמותה מקוביד בקרב אנשים מחוסנים ואנשים לא מחוסנים, גם אם מותאמת לגיל, היא מטעה מאוד מכיוון שלראשונים יש סיכון נמוך יותר למוות להתחיל עם. לפחות לחלק מהתמותה הנמוכה שלהם מקוביד, אם לא כולם, אין שום קשר לחיסון. הם פשוט אנשים בריאים יותר מעמיתיהם הלא מחוסנים. זה נקרא הטיית מחוסנים בריאים.

או להיפך: אנשים לא מחוסנים הם, בממוצע, חולה יותר מאשר עמיתיהם המחוסנים, ולכן יש להם גבוה יותר תמותה באופן כללי, כולל תמותה מקוביד.

הטיות נחקרו רבות על ידי אפידמיולוגים, ביוסטטיסטיקאים ואחרים. אבל אם תפעיל חיפוש אחר "הטיית חיסון בריא" ב-PubMed, אתר ידוע למאמרים ביו-רפואיים, לא תמצא הרבה פרסומים. יש רק 24 (31 באוגוסט), כולל לאחרונה התכתבות בתוך ה ניו אינגלנד ז'ורנל אוף מדיסין על יעילות המאיץ.

הטיית המחוסנים הבריא, שרבים מכנים אותה בטעות הטיית בחירה, היא סוג של הטיה מבלבלת. יתרה מכך, הוא אינו מוגבל להשוואה של מחוסנים עם לא מחוסנים, אלא מועבר עם מנות נוספות. אלו שנטלו את המנה השלישית היו בריאים יותר, בממוצע, מאלו שלקחו רק שתי מנות. נראה את הראיות בקרוב. לשינוי של אנשים בריאים יותר לאורך רצף המנות יש השפעה מוזרה נוספת. לדוגמה, הקבוצה ה"שארית" של מקבלי שתי מנות הופכת חולה יותר (שווה יותר) לקבוצת הלא מחוסנים.

ניתן להסיר את הטיית המחוסנים הבריא, לפחות חלקית, אך מעט נכתב על השיטה. עד כמה שידוע לי, שתי קבוצות מחקר פיתחו באופן עצמאי שיטת תיקון ליחסי סיכון מוטים: קבוצה אחת מהונגריה; אַחֵר מארצות הברית. לא ידעתי על העבודה הזו עד לאחרונה, גם אני הצעתי שיטה. באופן מעניין, מסתבר שזו אותה מתמטיקה טריוויאלית, המתבטאת בשתי צורות או שלוש.

ללא קשר למתמטיקה, העיקרון הבסיסי המשותף הוא פשוט. אנו יודעים שאנשים מחוסנים בריאים יותר, בממוצע. בואו נשתמש בנתונים על תמותה שלא מקוביד כדי להעריך את התמותה שלהם מקוביד, אילו היו לא בריאים כמו עמיתיהם הלא מחוסנים. במילים אחרות, אנו מעריכים את הסיכון ב-a עובדתית מדינה, שאינה ניתנת לצפייה. ואכן, אחת מכמה דרכים להגדיר מבלבלת ומבטלת מתבססת על נימוק נגד עובדתי. (יש דרכים אחרות.)

כדי לתקן את ההטיה, אנו זקוקים לנתונים על תמותה ללא קוביד לפי מצב חיסון. סוג זה של נתונים הוסתר בעקביות. עד כה אני מודע לשלושה מקורות נתונים על מוות שאינו קוביד של מקבלי המנה השלישית: אנגליה, ויסקונסין וישראל.

נתונים ממשרד הסטטיסטיקה הלאומית (ONS), אנגליה

ה-ONS הוא הגדול ביותר מבין שלושת המקורות. הסוכנות הזו מפרסמת מדי פעם מערך נתונים נרחב עם רמות רבות של ריבוד, שמהם הוצאתי נתונים חודשיים עבור אלו שקיבלו את המנה השלישית לעומת אלו שקיבלו רק שתי מנות. בשני המקרים, בחרתי רק באותם אנשים שקיבלו את המנה האחרונה לפחות לפני 21 ימים, תוך הימנעות ממידע דל לכמה קטגוריות אחרות והבטחת השוואה. פרק הזמן שבדקתי היה נובמבר 2021 עד אפריל 2022, זמן קצר לאחר תחילת קמפיין הבוסטר עד לקמפיין הבא (מנה רביעית).

נתוני ONS כוללים שיעורי תמותה מתוקננים לגיל עבור כל הגילאים, וכן שיעורים עבור קבוצות גיל 10 שנים עם סטנדרטיזציה נוספת של גיל בתוך קבוצות גיל אלו. בחרתי בתעריפים האחרונים. התוצאות היו כמעט זהות בשיעורים לא מתוקננים, וזה לא מפתיע בהתחשב בטווחי הגיל המצומצמים.

הדוגמה להלן מראה ששיעור של לא קוביד התמותה בקרב המקבלים המבוגרים ביותר של שתי מנות בלבד הייתה פי 2.19 מהשיעור אצל עמיתיהם התואמים לגיל שקיבלו שלוש מנות. אלה שהמשיכו לקחת את הבוסטר היו בריאים יותר בממוצע. זו ההטיה הבריאה של מחוסנים, שהייתה קיימת בכל קבוצת גיל בכל חודש. היחס 2.19 נקרא גורם ההטיה. הערך שלו נע בין 2 ל-5 ברוב נתוני ה-ONS שחילצתי. הערך הנמוך ביותר היה 1.7 והגבוה ביותר היה 8.1.

ניתוח נאיבי מייצר יחס סיכון של 0.27 (יעילות החיסון של 73 אחוז) המיוחס לנטילת מנה שלישית לעומת נטילת שתי מנות בלבד. שתיהן הערכות מוטות. כדי לחשב יחס סיכון מתוקן עלינו להכפיל את יחס הסיכון המוטה (0.27) בגורם ההטיה (2.19), כפי שהוסבר במקום אחר.

בעיגול בסוף החישוב, נקבל יחס סיכון מתוקן של 0.60 (יעילות חיסון מתוקנת של 40 אחוז בלבד).

כמה נקודות מתודולוגיות:

ראשית, כפי שציינתי קודם לכן, השימוש בתעריפים בפועל ולא בתעריפים סטנדרטיים לא עשה הבדל מהותי. קבוצות הגיל היו צרות מספיק. בדוגמה שלמעלה, אנו מקבלים בדיוק את אותה תוצאה בכל סוג של תעריף בו אנו משתמשים מכיוון שהתעריפים הסטנדרטיים היו כמעט זהים לתעריפים בפועל.

שנית, כאשר משתמשים בשיעורים בפועל, מכנה אוכלוסייה מתבטל. מתמטיקה פשוטה מראה שאנחנו יכולים לקבל את יחס הסיכון המתוקן לפי רק באמצעות סופרת של מקרי מוות. אני אדלג על הגזירה הטכנית ופשוט אראה את החישוב עבור הדוגמה שלמעלה:

סיכויים למוות מקוביד (לעומת מוות שאינו מקוביד) אצל מקבלי מנה שלישית: 606/6,912 = 0.088

סיכויים למוות מקוביד (לעומת מוות שאינו מקוביד) אצל מקבלי שתי מנות: 88/598 = 0.147

יחס סיכון מתוקן: 0.088/0.147 = 0.60

שלישית, שאלות רציניות הועלו על מכנה ONS. עם זאת, שיטה זו של תיקון להטיה של מחוסנים בריאים מסתמכת רק על ספירת מקרי מוות (אשר do משנה הרבה.) נחזור לנושא זה בסופו של דבר כאשר אדון בהטיה חשובה נוספת: סיווג שגוי דיפרנציאלי של סיבת המוות.

רביעית, נתונים דלילים (מעט מקרי מוות) הם בעיה נפוצה בהערכת יעילות החיסון, במיוחד כאשר המדגם הוא ריבוד. במרווח שניתחתי לאפקט המאיץ (נובמבר 2021 - אפריל 2022), זה לא היה בעיה. מערך הנתונים של ה-ONS גדול מספיק כדי לייצר תוצאות יציבות ברמות ריבוד אלו.

חמישית, הגבלתי את החישוב לגיל 60 ומעלה משתי סיבות: 1) הקורא חסר המוח יודע שקוביד מעולם לא היה בעיה של בריאות הציבור עבור אוכלוסיות צעירות יותר. 2) מספר מקרי המוות מקוביד בקבוצות גיל צעירות היה קטן.

הגרף שלהלן מציג ניתוח נאיבי של נתוני ה-ONS. ההערכות של יעילות גבוהה הן חסרות תועלת מסיבה אחת לפחות: הטיה של מחוסנים בריאים. ה-ONS מכיר בנקודה, מבלי להשתמש במילה "הטיה".

הם כותבים:

"ה-ASMRs [שיעורי תמותה מתוקננים לגיל] אינם שווים למדדים של יעילות החיסון; הם מסבירים הבדלים במבנה הגילאים ובגודל האוכלוסייה, אבל ייתכנו הבדלים אחרים בין הקבוצות (במיוחד בריאות הבסיסית) המשפיעים על שיעורי התמותה".

הערכות מתוקנות של יעילות מוצגות בגרף למטה. בהשוואה לגרף השני לראשון, ניכר כי עוצמת ההטיה של מחוסנים בריאים הייתה גדולה, ובאפריל 2022, הערכות מוטות של 54% עד 70% בוטלו בעצם. אנו גם רואים ירידה מהירה ומוחלטת ביעילות, מה שלא נראה בתוצאות המוטות.

עם זאת, עולות שאלות חדשות לאחר התיקון:

• למה נראה יעילות להגביר עם הזדקנות בהשוואות זוגיות רבות? לדוגמה, מדוע הוא גבוה פי שניים אצל המבוגרים ביותר מהצעירים ביותר בנובמבר 2021? אנו מצפים לראות את ההיפך, בהתחשב היטב ידע מהאימונולוגיה.
• מדוע היעילות עולה בקבוצת הגיל הצעירה ביותר בין נובמבר 2021 לינואר 2022, ולאחר מכן יורדת במהירות? האם יש הסבר ביולוגי?
• מדוע מגמת הירידה הליניארית היא הכי עקבית וחדה רק בקבוצת הגיל המבוגרת ביותר?
• מדוע האומדנים עבור ארבע קבוצות הגיל משוווים במידה רבה בינואר 2022, ואז מתפצלים שוב?

חלק מהתכונות של הנתונים פשוט אינן הגיוניות. למה?

אני מציע את התשובה הבאה לכל השאלות הללו: או שלא הסרנו את הטיית המחוסנים הבריא באופן מוחלט ואחיד, או שתהליכים אחרים הקשורים להטיה פעלו. למרות שעלינו לדחות בביטחון את ההערכות המקוריות והמוטות, איננו יכולים לאשר את ההערכות החדשות כתחליפים סופיים תקפים. הם אפילו לא נחשבים כגבולות עליון של יעילות. היעילות האמיתית, אם היא משמעותית בכלל, צריכה להיות נמוכה בהרבה.

נתונים מוויסקונסין

מידע מ מחוז מילווקי, ויסקונסין מוצג במחקר של Yuan וחב'. (הדפסה מראש) או Atanasov et al. (גרסה עם ביקורת עמיתים). המאמר שלהם הוא בין כתבי היד הטובים ביותר שקראתי בקריירה המקצועית שלי, מה שלא אומר שאני מסכים עם אמירה כמו "חיסונים ל-COVID-19 הצילו מיליוני חיים." הם לא. אני גם לא מסכים עם הטענות שלהם לגבי היתרונות של הבוסטר, כפי שתראה בקרוב.

מאמר זה יוצא דופן במספר סעיפים: 1) גילוי עצמאי של השיטה להסרת הטיה של מחוסנים בריאים; 2) ניתוחים יסודיים ברמה שראיתי רק לעתים רחוקות (אם אתה טורח לקרוא נספח ארוך); 3) דיונים מתחשבים של כמעט כל נושא שיכולתי לחשוב עליו; 4) חשיפה מלאה של הנתונים. עם זאת, להפתעתי, הביטוי "הטיה של מחוסן בריא" לעולם לא מוזכר, וגם אין שום ציטוט של עבודות קודמות בנושא.

המחברים חקרו את יעילות החיסון של מינונים שונים נגד מוות מקוביד בתושבי מחוז מילווקי, ויסקונסין. מתוך כמות הנתונים העצומה שלהם, הצלחתי לחלץ ולחשב את המספרים בטבלה שלהלן, שהם בעצם אותו סוג של נתונים כמו נתוני ONS ואותו סוג של ניתוח - בשתי קבוצות גיל ולא בארבע, מעל שלוש חודשים (בשילוב). גם לאחר הקיבוץ, הנתונים דלילים (מספר קטן של מקרי מוות מקוביד.)

כפי שאתה יכול לראות, התוצאות מוזרות. הייתה הטיה מתונה של מחוסנים בריאים רק בגילאי 60-79 וללא הטיה בכלל בגילאי 80+. לאיזה סוג של הטיה של מחוסנים בריאים הובאה בחשבון? מדוע אנו רואים גורם הטיה של 1? לאחר תיקון, יעילות המאיץ בגילאי 80+ הייתה במידה מסוימת גבוה יותר, לא נמוך יותר, מאשר בגילאים 60-79. האם אלו התוצאות הצפויות?

המחברים כותבים כי "...השפעות הבחירה, אלא אם כן נשלטות עליהן (באמצעות מדד ה-CEMP שלנו או בדרך אחרת), יכולות לייצר הטיות גדולות בהערכות VE." זה נכון, ורק ראינו את זה בניתוח ONS. אך מסיבה כלשהי, נראה כי השפעות אלו לא פעלו בנתונים שלהן עבור מקבלי חיזוק קשישים לעומת מקבלי שתי מנות.

אני משבח את המחברים על הסברים יצירתיים לתוצאות חריגות (נספח, עמודים 13–14). ככל הנראה, לא היה צורך בהסברים לנתוני ONS. הטיית המחוסנים הבריאים מעולם לא נעלמה באף קבוצת גיל.

ניתוח מצוין לא יכול לתקן בעיות הגלומות במדגם. ייתכן שזו בעיה בנתונים דלים בלבד או הרבה יותר. כך או כך, אין לנו אמון בהערכות החדשות.

נתונים מישראל

מכתב לעורך של ניו אינגלנד ז'ורנל אוף מדיסין עורר לאחרונה עניין רב בהטיה של מחוסנים בריאים. Høeg ועמיתיו השתמשו בתבונה בנתונים על תמותה ללא קוביד ממחקר על מקבלי מאיץ בישראל. בנתונים אלה, יעילות חיסון מוטה של ​​95 אחוז הפכה לבטלה לאחר תיקון להטיה של מחוסנים בריאים. הנתונים מסוכמים להלן.

כאשר מציגים שיטה חדשה, עולות פעמים רבות שאלות חדשות שהן טכניות ביותר. במקום לתקן את ההטיה באמצעות ספירות, שיעורים או שיעורים מותאמים לגיל, ניתן גם לתקן את ההטיה על ידי הליך דו-שלבי. ראשית, אנו מתאימים מודל רגרסיה רב-משתני כדי להסיר כמה שיותר מבלבלים, הן עבור מוות מקוביד והן עבור מוות שאינו מקוביד. לאחר מכן, אנו מיישמים את התיקון מבוסס העובדות נגד ההטיה "השארית". התוצאות עשויות להיות שונות. לדוגמה, במחקר מישראל, השיטה השנייה יצרה יעילות חיסונים של 57 אחוז ולא 0 אחוז.

• האם שתי השיטות תקפות, במובן הסטטיסטי של "תוצאות חסרות פניות?"
• אם כן, מה מועדף מנקודת מבט סטטיסטית (נניח, שונות קטנה יותר)?

הדיון מורכב מכדי להיכלל כאן. אני רק אגיד - לבעלי ידע סטטיסטי מתקדם - שהשיטה הדו-שלבית היא הכלאה של שתי גישות להפחתת התערבות: התניה קלאסית והנמקה נגדית. האם ההכלאה הזו מוצדקת, גם אם תקפה, היא בספק. מצד שני, אינני מודע עדיין למלכודת גלויה של הגישה הנגדית העובדתית היחידה, כלומר, הגישה של Høeg ואל., ו שלי.

הטיית סיווג שגוי דיפרנציאלי

תארו לעצמכם שני אנשים שמתו בבית חולים. חולה א' קיבל רק שתי מנות של חיסון נגד קוביד; חולה ב' קיבל שלוש מנות ("עדכני"). נניח שקוביד היה סיבת המוות בשני החולים. אף על פי כן, בעולם הלא מושלם שלנו יש סיווג שגוי, ואחד משני מקרי המוות, או שניהם, עלול להירשם כמוות שאינו קוביד. איזה סוג של סיווג שגוי ניתן לצפות?

זה תלוי במצב החיסון.

אנו עשויים להניח שרופאים נרתעים יותר לייחס מוות לקוביד בחולה מחוסן מאשר בחולה לא מחוסן "מכיוון שהחיסונים יעילים ביותר." ובכל זאת, הם אכן מתעדים את קוביד כגורם למוות בחולים מחוסנים, אבל הם עשויים לעשות זאת באופן שונה למטופל א' (שתי מנות) לעומת מטופל ב' (שלוש מנות). מוות קוביד של חולה B, שהוא "מעודכן" בסטטוס החיסון, צפוי להירשם בטעות כלא קוביד מאשר מוות קוביד של חולה A שלא. באנלוגיה, חשבו על חולה א' כ"לא מחוסן" ועל חולה ב' כעל מחוסן. לאיזה מוות מקוביד יש סיכוי גבוה יותר להחמיץ? האחרון.

התופעה נקראת הטיית סיווג שגוי דיפרנציאלי, ואין לי ספק שהיא פעלה באופן אוניברסלי מסיבות שונות: הלך הרוח של רופאים, פרוטוקולי בדיקות PCR וכו'. עם זאת, קשה לכמת ולהסיר את ההטיה. כאשר מתווסף סיווג שגוי דיפרנציאלי לתופעת המתחסנים הבריאים, ההטיה מורכבת. כדי להמחיש את הנקודה, באופן היפותטי, השתמשתי בנתונים הדלים ממחוז מילווקי, ויסקונסין.

נניח ש-5 אחוזים מ-491 מקרי מוות שאינם קוביד בגילאי 60-79 היו למעשה מקרי מוות מקוביד, שסווגו בצורה שגויה (מכיוון שהרופאים היו משוכנעים שהחיסונים יעילים מאוד ומסיבות אחרות). עם זאת, היה סיווג שגוי כפי שהוסבר לעיל: 6 אחוז מ-239 מקרי מוות שאינם קוביד במקבלי שלוש מנות ("עדכניות" מחוסנות) היו מקרי מוות מקוביד, בעוד שרק 4 אחוזים מתוך 252 מקרי מוות שאינם קוביד במקבלי שתי מנות ("לא מחוסנים") היו מקרי מוות מקוביד.

החישוב מוצג בטבלה למטה. לאחר תיקון של הטיית סיווג שגוי דיפרנציאלי וגם הטיית מחוסנים בריאים, אנו מקבלים רק 28 אחוז יעילות של המנה השלישית.

המחברים של מחקר זה הכירו כי ההשפעות המשוערות יהיו מוטות אם "מידת תת הספירה תהיה שונה באופן שיטתי בין אנשים מחוסנים ובלתי מחוסנים", אך "אין להם סיבה לצפות שמצב זה (ii) מתקיים".

כפי שכתבתי למעלה, אני לא שותף לאמונה שלהם. יש הרבה סיבות לצפות לסיווג שגוי דיפרנציאלי, ואלו מאיתנו שהקפידו על שיטות בדיקת PCR בישראל, למשל, ראיות בשפע.

אני מאמין שיום אחד, נתוני תצפית על היעילות של חיסוני קוביד ילמדו בקורסי אפידמיולוגיה כדוגמאות מובילות להטיה של מחוסנים בריאים, הטיית סיווג שגוי, הטיות אחרות, ו עיוותים אחרים.

לסיכום:

היעילות האמיתית של המאיץ הראשון הייתה קצרת מועד, אם בכלל משמעותית. שיא ההגנה היה איפשהו בין בינוני לאפס, ואי אפשר לצמצם את הטווח הזה. לכן, כל אותם מחקרים תצפיתיים על יעילות המאיץ היו חסרי תועלת.

לצילום קוביד חדש בכל חורף אין בסיס אמפירי. הנטל להוכיח יעילות נגד מוות מוטל על פקידי בריאות הציבור וכל דבר פחות מניסוי אקראי כפול סמיות מבוקר פלצבו אינו מקובל. וזה חל גם על חיסון נגד שפעת.

פורסם מחדש מאת המחבר חשבון בינוני