התקיים התייעצות של ארגון הבריאות העולמי (WHO) באפריל 2021 (פרסום מקוון בספטמבר 2022 לקראת הדפסה בדצמבר 2022) לפיו פקידי ממשל ארה"ב הציגו אסטרטגיות לתהליך אישור חיסוני mRNA עתידי על ידי ה-FDA. תקציר של פגישה זו פורסם זה עתה באינטרנט, לקראת הדפוס. לכן, אין לנו עוד השערות לגבי מה שה-FDA החליט לגבי בחינת חיסוני mRNA עתידיים ושימוש בחבילת הנתונים הפרה-קליניים מהעבר כבסיס לחיסונים אלו כטכנולוגיית "פלטפורמה".
ההתייעצות הבלתי רשמית של ארגון הבריאות העולמי לשנת 2021 בנושא שיקולים רגולטוריים דנו בנושאים אלה. ד"ר קית' פדן (המרכז להערכה ומחקר ביולוגיים (CBER), מינהל המזון והתרופות הציג את הניסיון והעמדה של ה-FDA בנושא רישוי מוצרי חיסון mRNA חדשים.
התייעצות בלתי רשמית של ארגון הבריאות העולמי בנושא שיקולים רגולטוריים להערכת האיכות, הבטיחות והיעילות של חיסונים מניעתיים מבוססי RNA למחלות זיהומיות, 20-22 באפריל 2021
Emerg Microbes Infect 2022 Dec;11(1):384-391. doi: 10.1080/22221751.2022.2026742.
מתוך המאמר של ארגון הבריאות העולמי:
ההערות שלי בסוגריים ( ) בתוך הטקסט למטה.
נקודות מבט רגולטוריות
ד"ר קית פדן (המרכז להערכה ומחקר ביולוגיים (CBER), מינהל המזון והתרופות (FDA), ארה"ב) הציג את הניסיון של ה-FDA עם חיסוני mRNA, כולל בעיות במוצר ובכימיה, ייצור ובקרה (CMC), קביעת עוצמה, מחקרים פרה-קליניים, הערכת יעילות (במה לנטר ובאילו מבחני להשתמש), הערכה של מחלה אפשרית מוגברת בחיסון, וה השאלה האם ניתן לראות ב-mRNA כטכנולוגיית פלטפורמה או לא.
הוא העיר כי האם יש להעריך את רכיב ה-LNP הפרטני בנפרד או כחיסון NRAs בודדים הַחְלָטָה. CBER החליטה שרק המוצר צריך להיבדק (המשמעות היא רק הניסוח הסופי - לדוגמה, עם חיסון ה-COVID-19, יהיה צורך להעריך רק את ה-mRNA הסופי של חלבון הספייק שנוסח כמוזרק. אין בדיקה נפרדת של הרכיבים הבודדים, דבר שאינו עולה בקנה אחד עם הנוהג הרגולטורי הסטנדרטי. ההשלכות המזעזעות של זה נדונות להלן).
הסוגיה האם חיסוני mRNA הם טכנולוגיית פלטפורמה ומה יהיו ההשלכות אם כן, נדונה ב-FDA (זה אומר שהחיסונים יהיו כמו שפעת - יצטרכו לעשות טיפול פרה-קליני וקליני מוגבל מאוד כדי לקבל רישיון מלא).
יש לכך השלכות, למשל, איזו בדיקה תידרש עבור mRNA חדש המבטא אנטיגן חדש באמצעות אותו LNP ותהליך ייצור? אילו מחקרים פרה-קליניים יידרשו, ועל אילו ניתן לוותר על סמך נתונים ממוצרים דומים? האם ניתן לייעל את תהליך פיתוח החיסונים?
(הוא ממשיך)
CBER קבעה שזה בתנופה, ו לא דרש שמחקרי הפצה ביולוגית יבוצעו על חיסון חדש אם כבר נעשו מחקרים עם חיסון אחר באמצעות אותו תהליך ייצור ואותו LNP. (וואו. מדובר בעוון מוגזם. עם כל חיסון ה-mRNA החדש והניסויים הקליניים של mRNA שנערכו - CBER לא דרש מחקרי הפצה ביולוגיים חדשים!)
צפוי כי שינויים בתהליך הייצור, וככל הנראה הליפידים המכילים יתרחשו בעתיד. (aהחברות העתידיות יצטרכו להתמודד עם מתקפה של דרישות חדשות, כמו התייחסות ליציבות ה-mRNA בחיסונים אלה, זה יהיה כמעט בלתי אפשרי להתרחק כעת מתהליך הייצור הזה ומ-LNP. זה מספק מבחינה פונקציונלית מונופול לחברות הנוכחיות, ופרת מזומנים קשורה לנצח).
הבהרה:
CBER החליטה כי בהמשך, עם ניסויים חדשים בחיסון mRNA, יש לבדוק רק את המוצר (הפורמולה הסופית) כל עוד נעשה שימוש באותו תהליך ייצור ו-LNP. זאת על אף העובדה ש-CBER לא ביצעה מחקרים מלאים על הפצה ביולוגית או רעילות על מוצרים אלה, כפי שהתגלה בחבילה הפרה-קלינית היפנית של FOIA ובית המשפט האמריקני הורה על שחרור המסמך.
בעיקרו של דבר, CBER עקף לחלוטין את הבעיות של חיסונים אלה ללא הערכה פרה-קלינית מלאה, ובאפריל 2021 החליטו שחיסוני mRNA חדשים בפיתוח לא יצטרכו לעמוד בנורמות לפיתוח חיסונים. זה כל חיסוני mRNA בעתיד, כל עוד לא ישתנה ממה שכבר נעשה, יהיה כמו מעובד כמו מודל השפעת, כשרק ה"מטען" ייבדק.
לבסוף, CBER קבעה שלא יהיה צורך לבצע מחדש מחקרי הפצה ביולוגית על חיסוני mRNA חדשים באמצעות "טכנולוגיית פלטפורמה" זו, למרות שהם לא הוערכו כראוי מלכתחילה. זו אידיוטיות מופרזת. מוצרים חדשים יורשו להמשיך בבדיקות בבני אדם מבלי שיהיו להם חבילת נתונים פרה-קלינית מלאה - מכיוון שמה שהוגש ל-FDA כרוך יחדיו ממחקרים קודמים אינו שלם.
לדוגמה, גן מדווח (luciferase) במקום חלבון הספייק שימש למחקרי רעילות והפצה ביולוגית, והניסוי הכי פחות רגיש לזיהוי ביטוי חלבון שימש במחקרים. כתוצאה מכך, נתוני ההפצה הביולוגית שעליהם מסתמך ה-FDA הם הערכת חסר גסה של ההפצה הביולוגית האמיתית של ביטוי חלבון טרנסגני.
מחקרי ההפצה הביולוגית נעשו באמצעות טכניקות שלא הצליחו להבדיל את ההפצה הביולוגית ברקמות. במקום זאת, נעשה שימוש בהדמיה של בעלי חיים שלמים, שהוא בעצם טריק סלון, והוא לחלוטין לא כמותי. טוב לתמונות על השער של רולינג סטון, אבל לא לניתוח ביולוגי של הפצה בפועל. זו הייתה הבעיה הספציפית שעליה התקשרתי לד"ר פיטר מרקס בסתיו שעבר, ושהוא הבטיח לי שטופלה בחבילת הנתונים המלאה שהגישה פייזר. רק לפרוטוקול, הוא שיקר לי.
כל זה אומר שהשימוש בניסויים הפרה-קליניים הפגומים הללו כדי לתמוך בטכנולוגיית פלטפורמה תוכנן מההתחלה. בכך שלא התמקדו במטען החיסונים, אלא הסתמכו על הפורמולציות הגנריות לפני התחלת ניסויים קליניים, הדבר איפשר ל-CBER (ולמודרנה ו-Pfizer/BioNTech) להעביר את חבילות הנתונים הפרה-קליניים הפגומים הללו לכל ה-mRNA הקרובים. ניסויי חיסונים למוצרי חיסון חדשים!.
ההשלכות של זה הן עצומות. ראשית, מדובר בכישלון רגולטורי מוחלט, כמו גם הוכחות נוספות ללכידה רגולטורית. שנית, שה"מגיפה" הזו נוצלה כדי לקדם אישור של טכנולוגיית פלטפורמת mRNA - לפיה רק שתי חברות יורשו להתחרות (אלה שהשלימו את שתי החבילות הפרה-קליניות שאושרו).
אנו יודעים כעת שה-mRNA המכיל פסאודורידין אינו מתפרק במשך חודשים. אבל במקום זאת, הוא נשאר בגוף מייצר חלבון. זה לא mRNA טבעי לפי כל דמיון, והוא לא מתנהג כמו mRNA טבעי. טכנולוגיה זו, כפי שנהוגה כיום על ידי Moderna ו-Pfizer/BioNTech, משתמשת ביומולקולה פולימרית חדשה, שתכונותיה לא אופיינו היטב.
רמות החלבון המיוצרות על ידי חיסונים אלו אינן ידועות, משך ייצור החלבון אינו ידוע, וההפצה הביולוגית של ייצור החלבון אינה ידועה. וה-FDA ורשויות רגולטוריות גלובליות אחרות מרגישות בנוח עם זה??
כדוגמה לאחת הסכנות בחוסר הכרת רמות החלבון, התפלגות ומשך ביטוי הטרנסגן, אנו יודעים ממחקרי סובלנות חיסונית קודמים רבים שיותר מדי אנטיגן (חלבון במקרה זה), עלול לגרום ל"סבילות". זה בעצם המקום שבו מערכת החיסון מפסיקה לראות את האיום.
חיסונים אלה יכולים בקלות להגביר את הסבילות לנגיף. אנו יודעים ממספר רב של מאמרים שנבדקו עמיתים ממעבדות עולמיות מובילות שהם גורמים לבעיות של "הטבעה חיסונית" או "חטא אנטיגני מקורי" - בבני אדם (לא רק בעכברים). זה לא תיאורטי. זה אמיתי, ומחמיר על ידי "חיסוני המאיץ" (טרמינולוגיה של ה-FDA) או "חיסונים חדשים" (טרמינולוגיה של הבית הלבן בארה"ב).
בעתיד, מכיוון שחברות יצטרכו להתמודד עם הסתערות של דרישות חדשות, כמו התייחסות ליציבות ה-mRNA בחיסונים אלה, יהיה זה כמעט בלתי אפשרי להתרחק כעת מתהליך הייצור הזה ומ-LNP. זו תהפוך לטכנולוגיית הפלטפורמה בגלל העמדה קצרת הרואי שנקט ה-FDA/CBER.
בעיה נוספת היא שה-mRNA הסינטטי הזה (פסאודורידין הוחלף לאורידין) הוא שהוא מדכא חיסון. קיום ה-mRNA הזה בגוף מדכא לא רק את היכולת להדוף נגיפי DNA סמויים כגון שלבקת חוגרת, EBV ו-CMV, הוא עשוי גם לדכא את היכולת של מערכת החיסון לזהות סרטן.
בעתיד, ה-CBER של ה-FDA יצטרכו להשלים עם העובדה שהניסויים הפרה-קליניים לא היו מספקים לחלוטין, ובכל זאת יש להם כעת 50+ ניסויי חיסון mRNA שנרשמים כעת ויותר מ-150 נוספים בדרך על סמך אותו פגום מאוד חבילת נתונים פרה-קליניים. חיפוש מהיר באתר clinicaltrials.gov מעלה מסמכים על הבעיה שהם יצרו.
נכון לעכשיו, חיפוש על חיסון mRNA מניב הרבה מאוד תוצאות של ניסויים קליניים שהשתמשו ככל הנראה בחבילת הנתונים הלא שלמה מחיסוני ה-COVID-19 כ"טכנולוגיית פלטפורמה". לפחות 50 מהניסויים הקליניים של חיסון mRNA אלה נרשמים כעת.
פרסם מחדש מ- המשנה
פורסם תחת א רישיון בינלאומי של Creative Commons ייחוס 4.0
עבור הדפסות חוזרות, נא להחזיר את הקישור הקנוני למקור מכון ברונסטון מאמר ומחבר.
